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Review
. 2006;8(3):311-21.
doi: 10.31887/DCNS.2006.8.3/fgirardin.

Membrane transporter proteins: a challenge for CNS drug development

François Girardin  1
Affiliations
Review

Membrane transporter proteins: a challenge for CNS drug development

François Girardin. Dialogues Clin Neurosci. 2006.

Abstract
in English, Spanish, French

Drug transporters are membrane proteins present in various tissues such as the lymphocytes, intestine, liver, kidney, testis, placenta, and central nervous system. These transporters play a significant role in drug absorption and distribution to organic systems, particularly if the organs are protected by blood-organ barriers, such as the blood-brain barrier or the maternal-fetal barrier. In contrast to neurotransmitters and receptor-coupled transporters or other modes of interneuronal transmission, drug transporters are not directly involved in specific neuronal functions, but provide global protection to the central nervous system. The lack of capillary fenestration, the low pinocytic activity and the tight junctions between brain capillary and choroid plexus endothelial cells represent further gatekeepers limiting the entrance of endogenous and exogenous compounds into the central nervous system. Drug transport is a result of the concerted action of efflux and influx pumps (transporters) located both in the basolateral and apical membranes of brain capillary and choroid plexus endothelial cells. By regulating efflux and influx of endogenous or exogenous substances, the blood-brain barrier and, to a lesser extent the blood-cerebrospinal barrier in the ventricles, represents the main interface between the central nervous system and the blood, i.e., the rest of the body. As drug distribution to organs is dependent on the affinity of a substrate for a specific transport system, membrane transporter proteins are increasingly recognized as a key determinant of drug disposition. Many drug transporters are members of the adenosine triphosphate (ATP)-binding cassette (ABC) transporter superfamily or the solute-linked carrier (SLC) class. The multidrug resistance protein MDR1 (ABCB1), also called P-glycoprotein, the multidrug resistance-associated proteins MRP1 (ABCC1) and MRP2 (ABCC2), and the breast cancer-resistance protein BCRP (ABCG2) are ATP-dependent efflux transporters expressed in the blood-brain barrier They belong to the superfamily of ABC transporters, which export drugs from the intracellular to the extracellular milieu. Members of the SLC class of solute carriers include, for example, organic ion transporting peptides, organic cation transporters, and organic ion transporters. They are ATP-independent polypeptides principally expressed at the basolateral membrane of brain capillary and choroid plexus endothelial cells that also mediate drug transport through central nervous system barriers.

Los transportadores de fármacos son proteínas de membrana presentes en varios tejidos como linfocitos, intestino, hígado, riñón, testículos, placenta y el sistema nervioso central. Estos transportadores juegan un papel significativo en la absorción de fármacos y en la distribución a los sistemas del organismo, especialmente si los órganos están protegidos por barreras sangre-órgano, como la barrera hémato-encefálica o la barrera materno-fetal. En contraste con los neurotransmisores y los transportadores acoplados a receptores u otros modos de transmisión interneuronal, los transportadores de fármacos no están directamente involucrados en funciones neuronales específicas, pero proveen una protección global al sistema nervioso central. La falta de capilarización, la baja actividad de los pinocitos, y las uniones estrechas entre los capilares cerebrales y las células endoteliales de los plexos coroídeos representan más barreras que limitan la entrada de compuestos endógenos y exógenos al sistema nervioso central. El transporte de fármacos es el resultado de una acción concertada de bombas de entrada y salida (transportadores) ubicadas en las membranas basolaterales y apicales de los capilares cerebrales y de las células endoteliales de los plexos coroídeos. En la regulación de la entrada y salida de las sustancias endógenas o exógenas, la barrera hémato-encefálica, y en menor medida la barrera hémato-cerebroespinal en los ventrículos, representan el principal punto de contacto entre el sistema nervioso central y la sangre, es decir, el resto del organismo. Como la distribución de los fármacos a los órganos depende de la afinidad de un sustrato por un sistema de transporte específico, las proteínas transportadoras de membrana están siendo cada vez más reconocidas como un factor déterminante en la disponibilidad de los fármacos. Muchos transportadores de fármacos son miembros de la superfamilia del transportador (ABC) unido a adenosín trifosfato (ATP) o de la clase de transportadores unidos a soluto (SLC). La proteína de resistencia a multifármacos MDR1 (ABCB1), también llamada P-glicoproieína, las proteínas asociadas a resistencia a multifármacos MRP1 (ABCC1) y MRP2 (ABCC2), y la proteína de resistencia al cáncer de mama BCRP (ABCG2) son transportadores de salida dependientas de ATP que se expresan en la barrera hémato-encefálica. Ellos pertenecen a la superfamilia de transportadores ABC, los cuales llevan fármacos desde el medio intracelular al extracelular. Los miembros de la clase SLC de los transportadores de soluto incluyen, por ejemplo, péptidos transportadores de iones orgánicos, transportadores de cationes orgánicos y transportadores de iones orgánicos. Ellos son polipéptidos independientes de ATP que se expresan principalmente en la membrana basolateral de los capilares cerebrales y las células endoteliales de los plexos coroídeos que también median el transporte de fármacos a través de las barreras del sistema nervioso central.

Les transporteurs de médicaments (drug transporters) sont des protéines situés dans les membranes cellulaires de différents tissus comme les lymphocytes, l'intestin, le foie, les reins, les testicules, le placenta ou le SNC (système nerveux central). Ces transporteurs jouent un rôle primordial dans l'absorption et la distribution des médicaments dans les organes cibles, surtout s'ils sont protégés par des structures comme la barrière hématoencéphalique (BHE) ou la barrière maternofœtale. Contrairement aux transporteurs liés à des récepteurs ou à la transmission interneuronale, ces transporteurs membranaires ne sont pas directement impliqués dans une fonction neuronale spécifique mais assurent une protection globale du système nerveux central. Le transport de médicaments est la résultante des mécanismes d'efflux (sortie) et d'influx (entrée) situés au niveau de la membrane apicale et basolatérale des cellules endothélials des capillaires cérébraux et du plexus choroïdien. En régulant l'efflux et l'influx des substances endogènes ou exogènes, la BHE et la barrière hémato-cérébro-spinale représentent les principales interfaces entre le système nerveux central et le sang. La distribution d'un médicament vers les organes cibles est dépendante de son affinité pour un système de transport spécifique ; les transporteurs membranaires sont ainsi reconnus comme un élément clé dans la disposition des médicaments au niveau du système nerveux central. Plusieurs transporteurs membranaires font partie de la superfamille ABC (ATP-Binding Cassette) ou SLC (Solute Carriers). La Multi-Drug Resistance protein MDR1 (ABCB1) nommée aussi P-glycoprotéine, les Multidrug Resistance-associated Proteins MRP1 (ABCC1) et MRP2 (ABCC2), ainsi que la Breast Cancer Resistance Protein BCRP (ABCG2) sont des transporteurs d'efflux ATP-dépendants présents au niveau de la BHE et qui appartiennent à la superfamille des transporteurs ABC, Les OATPs (Organic Anion Transporter Proteins), OCTs (Organic Cation Transporters) et OATs (Organic Anion Transporters) font partie des transporteurs ATP-indépendants de type SLC constitués de polypeptides (solute carriers). Les conséquences cliniques des transporteurs membranaires semblent jouer un rôle de plus en plus important dans le développement de nouveaux médicaments, particulièrement en neurologie et en psychiatrie. Les différents mécanismes qui régulent le transport de molécules à travers les membranes cellulaires et les barrières organiques sont des éléments clés pour expliquer les mécanismes d'échec ou de résistance au traitement, ainsi que certains effets indésirables et variations individuelles à la réponse thérapeutique attendue.

PubMed Disclaimer

Figures

Figure 1.
Figure 1.. The blood-brain barrier and drug transporters in the capillary endothelial cells.
Figure 2.
Figure 2.. The cerebrospinal barrier and drug transporters in the choroid plexus cells.
Figure 3.
Figure 3.. Examples of drug transporters and localization in cells forming the CNS barriers. CNS, central nervous system; SLC, solute-linked carrier.
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References

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