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Review
. 2006;8(3):353-7.
doi: 10.31887/DCNS.2006.8.3/blipska.

Functional genomics in postmortem human brain: abnormalities in a DISC1 molecular pathway in schizophrenia

Barbara K Lipska  1 , Shruti N Mitkus, Shiny V Mathew, Robert Fatula, Thomas M Hyde, Daniel R Weinberger, Joel E Kleinman
Affiliations
Review

Functional genomics in postmortem human brain: abnormalities in a DISC1 molecular pathway in schizophrenia

Barbara K Lipska et al. Dialogues Clin Neurosci. 2006.

Abstract
in English, Spanish, French

The disrupted in schizophrenia 1 (DISC1) gene has been identified as a schizophrenia susceptibility gene based on linkage and single nucleotide polymorphism (SNP) association studies and clinical data, suggesting that risk SNPs impact on hippocampal structure and function. We hypothesized that altered expression of DISC1 and/or its molecular partners (nuclear distribution element-like [NUDEL], fasciculation and elongation protein zeta-i [FEZ1], and lissencephaly 1 [LIS1]) may underlie its pathogenic role in schizophrenia and explain its genetic association. We examined the expression of DISC1 and its binding partners in the hippocampus and dorsolateral prefrontal cortex of postmortem human brains of schizophrenic patients and controls. We found no difference in the expression of DISC1 mRNA in schizophrenia, and no association with previously identified risk SNPs. However, the expression of NUDEL, FEZ1, and LIS1 was significantly reduced in tissue from schizophrenic subjects, and the expression of each showed association with high-risk DISC1 polymorphisms. These data suggest involvement of genetically linked abnormalities in the DISC1 molecular pathway in the pathophysiology of schizophrenia.

Se ha identificado que el gen DISC1 (disrupted in schizophrenia 1) constituye una susceptibilidad genética para la esquizofrenia en base a datos provenientes de la clínica y de estudios de ligazón y de asociación de polimorfismo del nucleótide único (PNU), lo que sugiere que el riesgo de polimorfismos tendría su efecto en la estructura y función del hipocampo. Se ha propuesto la hipótesis que la alteración en la expresión del DISC1 ylo sus moléculas asociadas (NUDEL [nuclear distribution element-like], FEZ1 [fasciculation and elongation protein zeta-1] y LIS1 [lissencephaly 1]) podrián tener un papel patogénico en la esquizofrenia y explicar su asociación genética. Se ha examinado la expresión de DISC1 y sus elementos de unión en el hipocampo y la corteza prefrontal dorsolateral de cerebros humanos postmortem de pacientes esquizofrénicos y controles. No se encontraron diferencias en la expresión del RNAm del gen DISC1 en la esquízofrenia, ni tampoco asociación con los PNUs de riesgo identificados previamente. Sin embargo, la expresión de NUDEL, FEZ1 y LIS1 se encontró significativamente reducida en tejidos de sujetos esquizofrénicos, y la expresión de cada una de ellas mostró asociación con polimorfismos de DISC1 de alto riesgo. Estos datos sugieren que en la fisiopatología de la esquizofrenia existe un compromiso genético en la vía molecular del DISC1.

La découverte du gène DISC1 (disrupted in schizophrenia gene) consiste en la mise en évidence d'une susceptibilité génétique fondée sur une étude de liaison et sur une étude du polymorphisme d'un gène (single nucleotide polymorphism, SNP), Les études d'association suggèrent que les mutations cliniques ont un impact sur la fonction et la structure de l'hippocampe. Nous avons émis l'hypothèse qu'une expression altérée du gène DISC1 et/ou de ses molécules associées (NUDEL, [nuclear distribution element-like], FEZ1, [fasciculation and elongation protein zeta-1], et LIS1, [lissencephaly 1 ]) pourrait jouer un rôle dans la pathogénie de la schizophrénie, expliquant ses associations génétiques. Nous avons étudié l'expression du gène DISC1 et de ses éléments de liaison dans l'hippocampe et dans le cortex préfrontal dorsolateral de cerveaux humains postmortem de patients schizophrènes et de témoins. Nous n'avons trouvé aucune différence dans l'expression de l'ÂRNm du gène DISC1 dans la schizophrénie, et aucune association avec des mutations uniques (SNP) identifiées antérieurement Cependant, l'expression des gènes NUDEL, FEZ1 et LIS1 était réduite de façon significative dans le tissu provenant des patients schizophrènes, l'expression de chacun de ces gènes montrant une association avec la mutation unique (SNP), Ces résultats montrent que dans la physiopathologie de la schizophrénie il existe des anomalies génétiques de la voie moléculaire du gène DISC1.

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References

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