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Review
. 2007;9(3):333-42.
doi: 10.31887/DCNS.2007.9.3/elamont.

The role of circadian clock genes in mental disorders

Elaine Waddington Lamont  1 , Daniel Legault-Coutu, Nicolas Cermakian, Diane B Boivin
Affiliations
Review

The role of circadian clock genes in mental disorders

Elaine Waddington Lamont et al. Dialogues Clin Neurosci. 2007.

Abstract
in English, Spanish, French

The study of molecular clock mechanisms in psychiatric disorders is gaining significant interest due to data suggesting that a misalignment between the endogenous circadian system and the sleep-wake cycle might contribute to the clinical status of patients suffering from a variety of psychiatric disorders. Sleep disturbances in major depressive disorder (MDD) are characterized by increased sleep latency, poorer sleep efficiency reduced latency to the first rapid eye movement (REM) sleep episode, and early-morning awakening, but there is little data to indicate a role of circadian clock genes in MDD. There is also relatively little information regarding the role of clock genes in anxiety. In contrast, a significant amount of evidence gathered in bipolar disorder (BPD) patients suggests a circadian rhythm disorder, namely an advanced circadian rhythm and state-dependent alterations of REM sleep latency. Most research on the role of clock genes in BPD has focused on polymorphisms of CLOCK, but the lithium target GSK3 may also play a significant role. A circadian phase shift is also theorized to contribute to the pathophysiology of winter seasonal affective disorder (SAD). Certain allelic combinations of NPAS2, PER3, and BMAL1 appear to contribute to the risk of SAD. In chronic schizophrenia, disturbances of sleep including insomnia and reduced sleep efficiency have been observed. Genetic studies have found associations with CLOCK, PER1, PER3, and TIMELESS. Sleep and circadian changes associated with dementia due to Alzheimer's disease suggest a functional change in the circadian master clock, which is supported by postmortem studies of clock gene expression in the brain.

El estudio de los mecanismos del reloj molecular en los trastornos psiquátricos tiene un interés creciente ya que la evidencia sugiere que un desajuste entre el sistema circadiano endógeno y el ciclo sueño-vigilia podría contribuir al estado clínico de pacientes que sufren diversos trastornos psiquiátricos. Las alteraciones del sueño en el trastorno depresivo mayor (TDM) están caracterizadas por un aumento en la latencia de sueño, una pobre eficiencia de sueño, una reducción de la latencia para el primer episodio de sueño de movimientos oculares rápidos (MOR) y un despertar matinal precoz, pero existe escasa evidencia para explicar el papel de los genes del reloj circadiano en el TDM. También es escasa la información sobre los genes del reloj en la ansiedad. En oposición, se ha acumulado une importante cantidad de evidencia en pacientes con trastorno del ritmo circadiano, especialmente un avance de éste y alteraciones de la latencia del sueño MOR estado dependientes. Gran parte de la investigación acerca del papel de los genes del reloj en el TAB se ha centrado en el polimorfismo de CLOCK ; pero GSK., blanco del litio, también puede tener un papel significativo. Además se postula que un cambio de fase circadiana puede contribuir a la fisiopatología del trastorno afectivo estacional invernal (TAE). Al parecer ciertas combinaciones de alelos de NPAS2, PER3, y BMAL1 contribuyen al riesgo de un TAE. En la esquizofrenia crónica se ha observado insomnio y reducción de la eficiencia del sueño. Los estudios genéticos han encontrado asociaciones con CLOCK, PER1, PER3, y TIMELESS. Los cambios circadianos y del sueño asociados con la demencia de la Enfermedad de Alzheimer sugieren un cambio funcional en el reloj maestro circadiano de acuerdo con estudios postmortem de la expresión génica del reloj en el cerebro.

L'intérêt grandissant de l'étude des mécanismes moléculaires de l'horloge dans les troubles psychiatriques s'explique par les données qui indiquent une mauvaise synchronisation entre le système circadien endogène et le cycle veille-sommeil lors de ces troubles et par l'hypothèse que ceci jouerait un rôle dans l'état clinique des patients. L'allongement du temps d'endormissement, un sommeil moins réparateur, une diminution de la latence du premier épisode de sommeil paradoxal et un réveil matinal précoce sont caractéristiques des perturbations du sommeil dans les troubles dépressifs majeurs (TDM). Le rôle des gènes de l'horloge circadienne reste cependant mal défini dans les TDM et dans l'anxiété. En revanche, un trouble du rythme circadien chez les patients atteints de troubles bipolaires (TB) semble exister, du type d'avance du rythme circadien et d'altérations de la latence du sommeil paradoxal en relation avec l'état pathologique. La recherche sur le rôle des gènes de l'horloge dans les TB a surtout porté sur un polymorphisme du gène CLOCK, mais le GSK3, cible du lithium, pourrait aussi jouer un rôle significatif. La possibilité d'un décalage de phase des rythmes circadiens pourrait également intervenir dans la physiopathologie du trouble affectif saisonnier hivernal (TAS). Certaines combinaisons d'allèles des gènes NPAS2, PER3, et BMAL1 semblent contribuer au risque de TAS. Dans la schizophrénie, des troubles du sommeil comprenant insomnie et diminution de l'efficacité du sommeil sont présents. Des études génétiques ont trouvé des associations avec les gènes CLOCK, PER1, PER3, et TIMELESS. Des études postmortem de l'expression des gènes de l'horloge dans le cerveau soutiennent l'hypothèse d'anomalies fonctionnelles de l'horloge circadienne lors des modifications circadiennes et du sommeil associées à la maladie d'Alzheimer.

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Figures

Figure 1.
Figure 1.. Simplified schematic diagram of the molecular mechanisms of the circadian clock in mammals. See the main text for details. Positive and negative feedbacks are indicated by arrows with a + and a - sign, respectively. Genes and messenger ribonucleic acid (mRNA) are indicated by italics, proteins are in bold caps. C = CLOCK protein; N = NPAS2 protein; B = BMAL1 protein
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References

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