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. 2006 Oct 6:2:Doc19.

Therapy of atopic eczema

Thomas Werfel  1 , Christa Claes, Werner Kulp, Wolfgang Greiner, Johann-Matthias von der Schulenburg
Affiliations

Therapy of atopic eczema

Thomas Werfel et al. GMS Health Technol Assess. .

Abstract
in English, German

Objectives: Major objective is the evaluation of the medical effectiveness of different therapeutical approaches and the cost effectiveness with relevance for Germany.

Methods: This health technology assessment (HTA) evaluates systemically randomized controlled studies (RCT) on the therapy of atopic dermatitis which were published between 1999 and 2004. Further it includes some important clinical studies which have been published after 2004 and other updates the English HTA report by Hoare et al. [1].

Results: Topical corticosteroids and topical calcineurin-inhibitors are the principal substances which are currently used for anti-inflammatory therapy in atopic dermatitis. These substances have shown a significant therapeutic efficacy in controlled studies. In newer controlled studies no difference was observable when corticosteroids were applied once or more than once daily onto the skin. Moreover, there is now one controlled study available which points to the fact that an interval therapy with a stronger topical corticosteroid over a limited time (some weeks) may lower the risk of recurrent flares of atopic dermatitis. Both topical calcineurin-inhibitors pimecrolimus and tacrolimus have shown a significant therapeutical efficacy in a number of placebo-controlled prospective studies. The wealth of data is high for these substances. Both substances have been shown to be efficient in infants, children and adult patients with atopic dermatitis. The importance of a so-called basic therapy with emollients which have to be adapted to the current status of skin is generally accepted in clinical practice. Controlled studies show the efficacy of "basic therapy" - although the level of evidence is quite low for this approach. The skin of patients with atopic dermatitis is colonized in the majority with Staphylococcus aureus, a gram-positive bacterium. Therefore, a therapeutical approach for the treatment of atopic dermatitis is the anti-bacterial or anti-septic treatment of the skin. Due to the lack of randomized controlled studies there is still not certain proof that antimicrobial or anti-septic treatment of non-infected eczematous skin is efficient for the treatment of atopic dermatitis. A reduction of Staphylococcus aureus is observable during an anti-inflammatory treatment of the skin with topical corticosteroids and/or the topical calcineurin-inhibitor tacrolimus. Antihistaminic drugs which are orally applied in atopic dermatitis may support the therapy of the itching skin disease. One controlled study showed a rapid reduction of itch during the use of a non-sedating antihistaminic drug. There are, however, no controlled studies which show the efficacy of antihistaminic drugs on the skin condition in atopic dermatitis. Dietetic restrictions should be applied only after a specific allergological diagnostic clarification. The "gold standard" is still a (blinded) oral provocation test which has to show an influence of a given food on the skin condition. There is sufficient evidence that there is no general dietetic approach which shows efficacy in atopic dermatitis. The treatment of patients with lactobacillae is still controversially discussed. Available studies which showed an efficacy show methodological weaknesses so that this approach can not be generally recommended for clinical practice at the time now. Approaches reducing house dust mite in the surroundings of patients with atopic dermatitis can have an effect on the skin condition so that at least in mite sensitized patients this approach appears to be reasonable. The specific immunotherapy with house dust mite showed clinical efficacy in a controlled study and in some open studies. The education of patients with atopic dermatitis or their parents is a further efficient approach in the management of this chronic skin disease. Interdisciplinary approaches in patients' education containing also psychological elements appear to be an attractive new approach for the treatment of atopic dermatitis. Phototherapy is a further possibility of intervention in atopic dermatitis in adolescent or adult patients. The available evidence points to the fact that UVB radiation (both small and broad spectrum), UVA-1 radiation and balneo-phototherapy are efficient therapeutical options for atopic dermatitis. The systemic treatment with the immunosuppressive substance cyclosporine A is efficient in the treatment of severe atopic dermatitis. Cyclosoprine A is approved for the treatment of adult patients with this skin disease. The immunosuppressive substance azathioprine showed a high clinical efficacy in two controlled studies for severe atopic dermatitis in adults. There are still controversial results for the application of antagonists to leucotriens in the treatment of atopic dermatitis: in some open studies a therapeutical efficacy was described which was, however, not reproducible in a newer controlled study. The phosphodiesterase-4-inhibitor cipamphyllin was efficient in the treatment of atopic dermatitis in a controlled study but weaker than a topical class II (i. e. moderate strength) corticosteroide. The HTA assessment further describes so-called complementary therapeutical approaches which have either not properly been studied in controlled clinical trials or which have been shown to be of no value for the treatment of atopic dermatitis. Altogether six full health-economic evaluations were found which did not cover the whole therapy spectrum of atopic dermatitis. The choice of the most cost effective treatment option of topic corticosteroids depends less on application frequency, but rather on the drug price and more used or unused quantity of the standard packages, so even smallest improvements justify a more frequent application. The results from health economic evaluations of calcineurin-inhibitors are not reliable. The therapy of severe atopic dermatitis in adults with ciclosporin shows comparable cost effectiveness in comparison to UVA/UVB therapy.

Discussion: The spectrum of therapeutical procedures has increased for atopic dermatitis but is still not sufficient. The spectrum of established substances is much smaller compared to psoriasis, another chronic and common inflammatory skin disease. There is need for the development new substances which can be applied topically and which are aimed to treat atopic dermatitis in early childhood. Another need for new developments can be found for the treatment of severe atopic dermatitis in adults.

Conclusions: The spectrum of therapeutical procedures has increased for atopic dermatitis but is still not sufficient. The spectrum of established substances is much smaller compared to psoriasis, another chronic and common inflammatory skin disease. There is need for the development new substances which can be applied topically and which are aimed to treat atopic dermatitis in early childhood. Another need for new developments can be found for the treatment of severe atopic dermatitis in adults. Due to lack of health economic evaluations therapy decisions in the treatment of atopic dermatitis must take place on the basis of clinical decision criteria. The prescription of topic corticosteroids should prefer low priced drugs. Reliable statements about the cost effectiveness of the new calcineurin-inhibitors tacrolimus and pimecrolimus.

Fragestellung und Methodik: Der HTA-Bericht fasst kontrollierte klinische Studien von 1999 bis 2004 sowie den HTA-Bericht von Hoare et al. [1] des National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE-HTA) zur Therapie der Neurodermitis systematisch zusammen. Die zwischen 1999 und Juni 2004 neu erschienene Literatur wird hinsichtlich der medizinischen Effektivität und der Kosteneffektivität mit Relevanz für Deutschland systematisch bewertet. Studien zwischen 2004 und 2006 werden ergänzend dargestellt.

Ergebnisse: Hinsichtlich der medizinischen Effektivität ist aus publizierten kontrollierten Studien zusammenfassend abzuleiten: Zur äußerlichen (topischen) antientzündlichen Behandlung der Neurodermitis stehen gegenwärtig topische Kortikosteroide sowie topische Calcineurininhibitoren zur Verfügung. Diese Substanzgruppen zeigen im Placebovergleich einen deutlichen Therapieeffekt. In neueren Studien konnte in Bezug auf die topischen Steroidanwendung kein Unterschied im Therapieeffekt bei einmaliger versus einer häufiger täglichen Anwendung gezeigt werden. Darüber hinaus existiert eine kontrollierte Studie, die darauf hinweist, dass eine Intervalltherapie mit stärkeren topischen Steroiden über einen begrenzten mehrwöchigen Zeitraum das Risiko eines Rezidivs bei Neurodermitis senken kann. Die beiden topischen Calcineurininhibitoren Pimecrolimus und Tacrolimus zeigten in zahlreichen placebokontrollierten Studien einen deutlichen Therapieeffekt. Die Datenlage ist insofern sehr gut. Beide Substanzen waren in kontrollierten Studien sowohl bei Kindern als auch bei erwachsenen Patienten mit Neurodermitis wirksam.

Der Wert der wirkstofffreien Basistherapie, die stadiengerecht dem Hautzustand angepasst werden muss, steht im Bezug auf die Neurodermitis außer Frage. In kontrollierten Studien zeigte sich (allerdings bei einem relativ niedrigen Evidenzgrad) die Wirksamkeit der Basistherapie. Die Haut von Patienten mit Neurodermitis ist in der Mehrzahl mit dem Bakterium Staphylococcus aureus besiedelt. Es gibt jedoch bislang nur Evidenzen aus offenen Studien, dass eine antimikrobielle/antiseptische Behandlung bei nicht infizierter, sondern lediglich mit Staphylococcus aureus kolonisierter Neurodermitis therapeutisch effektiv ist. Zur Reduktion der Dichte von Staphylococcus aureus dient auch eine effektive antientzündliche Behandlung mit topischen Steroiden oder Calcineurininhibitoren.

Während eine kontrollierte Studie für ein nicht-sedierendes Antihistaminikum eine rasche Juckreizreduktion beschrieb, existieren keine kontrollierten Studien, die die Wirksamkeit von Antihistaminika auf den Hautzustand zeigten. Diätetische Restriktionen sollten nur nach gezielter allergologischer Abklärung erfolgen. Als Goldstandard wird eine orale Provokationstestung vorgeschlagen, um den Einfluss eines Nahrungsmittels auf den Hautzustand zu sichern, bevor eine längerfristige, evtl. einschränkende Diät eingeleitet wird. Es gibt keine Diät, die generell bei Neurodermitis eine Wirksamkeit zeigt.

Die Behandlung von Patienten mit Lactobazillen wird kontrovers diskutiert. Die vorhandenen Studien, die eine Wirksamkeit zeigten, weisen methodische Schwächen auf, so dass auch dieser Ansatz zum gegenwärtigen Zeitpunkt nicht zu empfehlen ist. Hausstaubreduzierende Maßnahmen können einen Effekt auf den Hautzustand der Neurodermitis haben, so dass bei entsprechend sensibilisierten Patienten dieser Ansatz sinnvoll erscheint. Die Hyposensibilisierung mit Hausstaubmilbenallergenen zeigte in einer kontrollierten und mehreren offenen Studien eine klinische Wirksamkeit. Die Neurodermitisschulung von Patienten bzw. von Eltern von kleinen Kindern mit Neurodermitis stellt einen wirksamen Ansatz im Management der chronischen Hauterkrankung dar. Die Phototherapie ist eine mögliche Interventionsbehandlung bei Neurodermitis für Jugendliche und Erwachsene. Aufgrund der vorhandenen Evidenzen kann geschlossen werden, dass UVB-Bestrahlung (sowohl Schmalband als auch Breitband), UVA1-Bestrahlung und auch eine Balneophototherapie wirksame Therapieoptionen bei der Neurodermitis sein können.

Die systemische Behandlung mit dem Immunsuppressivum Ciclosporin ist bei der Therapie der schweren Neurodermitis wirksam. Das Immunsuppressivum Azathioprin zeigte in zwei kontrollierten Studien ebenfalls eine klinische Wirksamkeit. Für das Immunsuppressivum Mycophenolatmofetil gibt es lediglich offene Studien, die auf eine klinische Wirksamkeit hinweisen.

Für den Leukotrienantagonisten gibt es widersprüchliche Studienergebnisse, der Phosphodiesterase-4-Inhibitor Cipamphyllin zeigte sich über Placebo wirksam, war jedoch einem topischen Steroid der Wirkstoffklasse 2 unterlegen. Der HTA-Bericht erwähnt weiterhin komplementäre Therapieansätze, wie chinesische Kräuter, Massagetherapie, Bioresonanztherapie/Biofeedback oder Homöopathie, die allerdings für die Praxis entweder mangels Wirksamkeitsnachweis oder mangels allgemeiner Verfügbarkeit nicht empfohlen werden können.

Insgesamt fanden sich sechs vollständige gesundheitsökonomische Evaluationen, die bei weitem nicht das Therapiespektrum bei Neurodermitis abdeckten. Die Wahl der kosteneffektivsten Behandlungsoption topischer Kortikosteroide hängt weniger von der Applikationsfrequenz ab, sondern vielmehr vom Preis des jeweiligen Wirkstoffs und verbrauchter bzw. nicht-verbrauchter Menge der Standardpackungen, so dass selbst kleinste Erfolgsverbesserungen eine häufigere Applikation rechtfertigen. Die Ergebnisse aus den gesundheitsökonomischen Evaluationen zu den Calcineurininhibitoren sind bis dato methodisch gesehen eher ernüchternd, so dass zuverlässige Aussagen bis dato nicht möglich sind. Die Therapie schwerer atopischer Dermatitis bei Erwachsenen mit Ciclosporin zeigt im Vergleich der UVA/UVB-Therapie eine vergleichbare Kosteneffektivität.

Diskussion: Es gibt vielfältige Ansätze im Management der Neurodermitis, deren Spektrum sich in den letzten Jahren vergrößert hat. Allerdings besteht noch weiterer Entwicklungsbedarf. Auch ist hervorzuheben, dass Therapieverfahren, für die die Evidenzen aus kontrollierten Studien nicht sehr hoch sind, nicht automatisch untauglich für die Therapie der Neurodermitis sind. Die Suchstrategie des HTA-Berichts – Einschluss von randomisierten, kontrollierten Studien – führte zum Ausschluss vieler etablierten ergänzender Verfahren, die in Kombination mit anderen Verfahren in der Praxis ebenfalls eingesetzt werden können. Auch führt die angewandte Strategie, die Behandlung der Neurodermitis für alle Altersgruppen gleichermaßen zu besprechen, zu Abgrenzungsschwierigkeiten, da bestimmte Therapieverfahren (systemische Immunsuppression, Phototherapie und andere) vornehmlich im Erwachsenenalter angewendet werden, während z.B. diätetische Verfahren einen höheren Stellenwert im frühen Kindesalter haben.

Schlussfolgerungen: Aus medizinischer Sicht ist es zu begrüßen, dass sich das Spektrum der therapeutischen Verfahren für die chronische bzw. chronisch rezidivierende Hautkrankheit Neurodermitis in den letzten Jahren vergrößert hat. Hervorzuheben sind hier Entwicklungen bei der antiinflammatorischen Behandlung der Neurodermitis mit topischen Calcineurininhibitoren oder mit Kortikosteroiden mit einem günstigeren Wirksamkeits-/Nebenwirkungsquotienten. Aufgrund der in den letzten Jahren deutlich angewachsenen Erkenntnisse über die Pathophysiologie der Hautkrankheit ist zu antizipieren, dass sich die Zahl der therapeutischen Interventionsmöglichkeiten in naher Zukunft weiter vergrößern wird. Besondere Bedeutung können hier gezielte allergologische Interventionen wie die spezifische Immuntherapie oder der Einsatz neuer topischer Medikamente wie topische Phosphodiesterase-4-Inhibitoren erlangen.

Studienbedarf besteht weiterhin für die Therapieansätze, die sich schlecht oder gar nicht mit randomisierten oder kontrollierten Studiendesigns untersuchen lassen, wie physikalische, balneologische Ansätze oder Klimatherapien und auch die komplexe rehabilitative Therapie, für die sehr wahrscheinlich günstige therapeutische Effekte im Bezug auf die Neurodermitis bestehen.

Mangels gesundheitsökonomischer Evaluationen müssen bis auf weiteres Therapieentscheidungen in der Behandlung der Neurodermitis auf der Basis klinischer Entscheidungskriterien erfolgen. Die Verordnung topischer Kortikosteroide sollte preisgünstige Präparate präferieren. Zuverlässige Aussagen über die Kosteneffektivität der neuen Calcineurininhibitoren Tacrolimus und Pimecrolimus können bis dato nicht gegeben werden.

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Cited by

References

    1. Hoare C, Li W, Williams H. Systematic review of treatments for atopic eczema. Health Technol Assess. 2000;4(37):1–191. - PMC - PubMed
    1. Green C, Colquitt JL, Kirby J, Davidson P, Payne E. Clinical and cost-effectiveness of once-daily versus more frequent use of same potency topical corticosteroids for atopic eczema: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess. 2004;8:1–134. - PubMed
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    1. Ellis CN, Drake LA, Prendergast MM, Abramovits W, Tong KB, et al. Cost-effectiveness analysis of tacrolimus ointment versus high-potency topical corticosteroids in adults with moderate to severe atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol. 2003;48(4):553–563. - PubMed
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