A critical review of cholinesterase inhibitors as a treatment modality in Alzheimer's disease
- PMID: 22033801
- PMCID: PMC3181592
- DOI: 10.31887/DCNS.2000.2.2/lschneider
A critical review of cholinesterase inhibitors as a treatment modality in Alzheimer's disease
Abstract
Early research into Alzheimer's disease launched the cholinergic hypothesis, based on the correlation between central cholinergic deficiency and clinical measures of cognitive decline. This was epitomized in therapeutic strategies employing a variety of procholinergic agents, of which only the inhibitors of cholinesterase (ChE), the enzyme thai hydrolyzes acetylcholine in the synaptic cleft, have been proven clinically viable. Five such agents are reviewed: tacrine and donepezil, which act at the ionic subsite of acetylcholinesterase (AChE), and rivastigmine, galantamine, and metrifonate, which act at its catalytic esteratic subsite. Despite statistical evidence of efficacy from numerous well-controlled multicenter trials, important clinical utility issues remain outstanding: (i) number-needed-to-treat (NNT) analyses, quantifying the number of patients needing to be treated for one patient to show benefit, find values of 3 to 20; (ii) the pivotal trials themselves were conducted in nonrepreseniative populations, largely comprised of physically healthy outpatients with mildto-moderate Alzheimer's disease and a mean age of 72 years (thereby excluding over 30% of typical Alzheimer patients in State of California-funded clinics), treated for up to 6 months; and (Hi) tolerability is underreported and characterized by a positive correlation between dose, effect and cholinergic side effects - potentially serious adverse events include bradycardia, anorexia, weight loss and myasthenia with respiratory depression. Therapies thus require titration and constant monitoring. Nevertheless, acetylcholinesterase inhibitors (AChEls) constitute the first class of effective agents and are likely to remain so in the continuing absence of viable alternatives.
La investigación inicial en la Enfermedad de Alzheirner se orientó hacia la hipótesis colinérgica, basándose en la correlación entre el déficit colinérgico y las mediciones clínicas de los deterioros cognitivos. Esto se tradujo en a estrategias terapéuticas que utilizaban una variedad de agentes procolinérgicos, de los cuales persisten sólo los inhibidores de la colinesterasa (enzima que hidroliza la acelilcolina en el espacio sináptico). En este artículo se revisan cinco de estos inhibidores: la tacrina y el donepecilo que actúan en los subsitios iónicos de la acetilcolinesterasa, y la rivastigmina, la galantamina y el metrifonate, los que actúan en el subsitio esterático catalítico. A pesar de las evidencias estadísticas que demuestran de la eficacia de estos fármacos en numerosos estudios multicéntricos bien controlados, hay importantes temas de utilidad clínica que permanecen sin clarificarse: 1) el análisis del número de casos que requieren ser tratados, para lo cual es necesario cuantificar el número de pacientes que deben ser sometidos al tratamiento para que uno de ellos se beneficie, lo que se logra con valores entre 3 y 20 sujetos, 2) los principales estudios se realizaron en poblaciones no representativas e incluyeron pacientes ambulatorios -físicamente sanos-, con Enfermedad de Alzheimer leve a moderada, con una edad promedio de 72 años y que fueron tratados hasta por 6 meses (de este modo se excluyeron cerca del 90% de los pacientes con Enfermedad de Alzheimer típica que esteban en diversas clínicas del estado de California) y 3) la tolerancia a los fármacos con alta probabilidad está subinformada y se caracteriza por una correlación positiva entre dosis, efecto y síntomas laterales colmérgicos (los efectos adversos más importantes incluyen bradicardia, anorexia, baja de peso y miastenia con depresión respiratoria. Estos tratamientos requieren de un ajuste paulatino de las dosis y de un monitoreo con tante. A pesar de todo, los inhibidores de la acetilcolinesterasa constituyen la primera clase de agentes efectivos y posiblemente se mantendrán en uso, de no aparecer nuevas alternativas terapéuticas viables.
La mise en évidence par les travaux de recherche sur la maladie d'Alzheimer d'une corrélation entre la déficience cholinergique centrale et les mesures cliniques du déclin cognitif a permis très tôt de formuler l'hypothèse dite de la voie cholinergique. Celle-ci s'est traduite par l'élaboration de stratégies thérapeutiques basée sur divers types d'agents pro cholinergiques dont seuls sont encore utilisés à ce jour les inhibiteurs de la cholinestérase, l'enzyme hydrolysant l'acélylcholine dans la fente synaptique. Cinq produits appartenant à cette classe sont examinés ici : la tacrine et le donépézil, qui agissent au niveau du site secondaire ionique de l'acetylcholinestérase, ainsi que la riviistigmine, la galantamine et le métrifonate, qui agissent au niveau du site secondaire cataIytique estérasique. Bien que l'efficacité de ces produits ait été confirmée sur le plan statistique par de nombreuses études multicentriques bien contrôlées, d'importantes questions relatives a leur utilité clinique restent en suspens: (1) les études visant à déterminer le nombre de sujets à traiter (NST) pour obtenir une amélioration chez 1 patient trouvent des valeurs variant entre 3 et 20; (2) les études ayant servi de base aux analyses ont été menées sur des populations non représentatives, composées en grande partie de patients physiquement sains, consultants externes, atteints de maladie d'Alzheimer légère à modérée et dont la moyenne d'âge était de 72 ans (étaient ainsi exclus jusqu'à 90 % de patients des cliniques financées par l'État de Californie atteints de maladie d'Alzheimer avérée) et dont le traitement avait au plus duré 6 mois; (3) sur le plan de la tolérance, enfin, alors que les études mettent en évidence une corrélation positive entre la dose, l'efficacité et les effets secondaires de type cholinergique, les disparités méthodologiques entraînent une sous-estimation des effets indésirables, dont les plus importants comprennent la bradycardie, l'anorexie, la perte de poids et la myasthénie avec dépression respiratoire. Ces thérapeutiques nécessitent donc la détermination soigneuse du dosage optimal ainsi qu'une surveillance constante. Il n'en demeure pas moins que les inhibiteurs de l'acetylcholinestérase représentent la première classe de molécules efficaces et le resteront probablement tant que nous ne disposerons pas d'alternatives sérieuses pour traiter la maladie d'Alzheimer.
Keywords: Alzheimer's disease; acetylcholinesterase inhibitor; donepezil; galantamine; metrifonate; rivastigmine; tacrine; treatment.
References
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