[Basic mechanisms of the new antiarrhythmic drugs in atrial fibrillation]

Abstract

Atrial fibrillation (AF) is the most common sustained arrhythmia seen in clinical practice. Despite of new technological breakthroughs and the understanding of the mechanisms underlying AF, based on animal models and ablation procedures in patients, the antiarrhythmic drugs remain the main therapeutic strategy to restore and maintain the sinus rhythm. New antiarrhythmic drugs are already available in the clinical practice and many others are under development. The new antiarrhythmic drugs have the capability to block atrial-specific ionic currents, which are involved in the maintenance of the arrhythmia. Parallel, increasing evidence supports the use of compounds to regulate the arrhythmogenic atrial substrate involved in the long-term maintenance of the arrhythmia (upstream therapies). This article reviews the new antiarrhythmic drugs and upstream therapies, based on the current knowledge of the mechanisms involved in the maintenance of AF.

Figura 1

Representación esquemática de las principales estrategias farmacológicas para control de ritmo en fibrilación auricular.

Figura 2

Simulación en un modelo 2D de un rotor y los efectos de la presencia de heterogeneidad por gradientes de I_K,Ach con conducción fibrilatoria en su periferia. A. Modelo 2D de un rotor en el que se evidencia la máxima curvatura del frente de propagación a nivel del punto de rotación central. B. Señales de activación registradas a nivel de la lámina 2D y su frecuencia en el espectro de señal. C. Modelo 3D de aurícula derecha (AD, marrón) y aurícula izquierda (AI, rojo). D. Efectos en el potencial de acción tras la administración de Ach, con mayor acortamiento de la duración del potencial de acción en AI (Rojo) debido a una mayor densidad de receptores muscarínicos M₂. E y F. Modelo 2D con una zona central con mayor densidad de I_K,Ach, simulando AI (Rojo) y una zona periférica con menor densidad simulando AD (Marrón), lo cual crea un substrato heterogéneo desde el punto de vista funcional, con presencia de un gradiente de I_K,Ach de centro a periferia (AI-AD). En F las ondas de propagación generadas por el rotor, al llegar a la región heterogénea periférica con menor I_K,Ach, dan lugar a conducción fibrilatoria.

Figura 3

Efectos de las corrientes rectificadoras de K⁺ (I_K1, I_K,Ach, I_K,ATP) en el potencial de acción auricular y frecuencia de rotación de los rotores. A. Panel superior; potencial de acción auricular en condiciones basales originado bajo estimulación a 1Hz. Panel medio; rotor inducido mediante estimulación cruzada S1-S2 en un modelo 2D monocapa de tejido auricular humano. Panel inferior; trazados de la señal registrada en un punto del modelo de monocapa con la frecuencia dominante correspondiente. B, C y D. Misma disposición de paneles que en A representando el efecto de las corrientes I_K1, I_K,Ach, I_K,ATP en el potencial de acción, frente de activación del rotor y frecuencia dominante. El efecto neto de las corrientes rectificadoras de K⁺ se resume en un acortamiento de la duración del potencial de acción con aumento de la frecuencia y estabilidad de los rotores.

Figura 4

A. Representación 3D de aurículas (Azul) y ventrículos (Rojo). B. Potencial de acción auricular (Azul) con realce de las corrientes iónicas con selectividad auricular (Azul). Potencial de acción ventricular (Rojo). La corriente I_K,ATP está presente tanto en aurículas como ventrículos en el contexto de isquemia.

Figura 5

A. Proceso de remodelado auricular con afectación iónica, estructural y mecánica. En conjunto, el remodelado va provocar una mayor facilidad para que ocurra reentrada y que esta sea más rápida y estable. El remodelado de corrientes iónicas a nivel de células auriculares humanas condiciona un aumento de I_K1 que será el principal determinante de la aceleración de las fuentes de reentrada. El descenso en la expresión de conexinas también facilita la reentrada al favorecer la presencia de heterogeneidad y fragmentación del frente de propagación. Terapias a este nivel se encuentran en fase experimental. El desarrollo de fibrosis condiciona el substrato para la formación de reentrada. Las terapias “upstream” pretenden controlar esta fase del proceso de remodelado. La alteración de la homeostasis del Ca⁺² afecta a la contractilidad y podría dar lugar a la formación de post-potenciales, responsables del inicio de la FA. B. Representación del potencial de acción (PA) auricular en condiciones normales (Negro) y en presencia de FA crónica (Rojo). El remodelado iónico que ocurre en pacientes con FA crónica provoca un aumento significativo de I_K1 mostrado en la columna derecha de la figura. Así mismo se objetiva un descenso de I_Ca-L.