[Resistance to "last resort" antibiotics in Gram-positive cocci: The post-vancomycin era]

Abstract

New therapeutic alternatives have been developed in the last years for the treatment of multidrug-resistant Gram-positive infections. Infections caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) and vancomycin-resistant enterococci (VRE) are considered a therapeutic challenge due to failures and lack of reliable antimicrobial options. Despite concerns related to the use of vancomycin in the treatment of severe MRSA infections in specific clinical scenarios, there is a paucity of solid clinical evidence that support the use of alternative agents (when compared to vancomycin). Linezolid, daptomycin and tigecycline are antibiotics approved in the last decade and newer cephalosporins (such as ceftaroline and ceftobiprole) and novel glycopeptides (dalvavancin, telavancin and oritavancin) have reached clinical approval or are in the late stages of clinical development. This review focuses on discussing these newer antibiotics used in the "post-vancomycin" era with emphasis on relevant chemical characteristics, spectrum of antimicrobial activity, mechanisms of action and resistance, as well as their clinical utility.

Figura 1. Mecanismos de resistencia en estafilococos y enterococos

A. Staphylococcus aureus. La disminución en la sensibilidad a la vancomicina (fenotipos VISA-hVISA) se debe a un engrosamiento de la pared celular bacteriana por incremento de la síntesis del peptidoglucano; el antibiótico es atrapado en las capas superficiales de la pared celular. La resistencia a la vancomicina en altos niveles se presenta por la adquisición de grupos de genes vanA productores de precursores de peptidoglucano (terminados en D-Ala-D-Lac) con reducida afinidad por el antibiótico. La resistencia a la daptomicina se debe a alteraciones en la membrana celular que se han asociado a proteínas implicadas en el metabolismo de lípidos (PgsA y Cls) y en el mantenimiento de su carga (MprF y sistema Dlt) y al efecto de sistemas reguladores que orquestan la respuesta al estrés de la envoltura celular (YycFG, VraSR). La resistencia al linezolid se explica por mutaciones en la subunidad V del ARNr 23S, sustituciones de aminoácidos en las proteínas ribosómicas L3 y L4 y metilación del ARNr por la enzima Cfr. B. Enterococos. La resistencia a la vancomicina se produce por afinidad reducida con el antibiótico debido a la producción de precursores de peptidoglucano terminados en D-Lac o D-Ser mediante adquisición de los grupos de genes van (de vanA a vanL). La resistencia a la daptomicina en E. faecalis se asocia con alteraciones en el sistema regulador de respuesta al estrés liaFSR y genes involucrados en el metabolismo de fosfolípidos (cls y gdpD). En E. faecium se han involucrado los sistemas de señalización celular liaFSR o YycFG. La resistencia al linezolid es mediada por mutaciones en el dominio V del ARNr 23S o por metilación ribosómica mediada por la enzima Cfr.