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. 2019:90:127-137.

The prognostic value of KRAS and BRAF in stage I-III colorectal cancer. A systematic review

Gaetano Gallo, Giuseppe Sena, Giuseppina Vescio, Matteo Papandrea, Rosario Sacco, Mario Trompetto, Giuseppe Sammarco
  • PMID: 30739887

The prognostic value of KRAS and BRAF in stage I-III colorectal cancer. A systematic review

Gaetano Gallo et al. Ann Ital Chir. 2019.

Abstract
in English, Italian

Background: Colorectal cancer (CRC) is one of the leading cause of cancer deaths worldwide. The aetiology of CRC is complex and involves interaction on environmental and genetic factors. The two most important pathways are the EGFR (Epidermal Grow Factor Receptor) signaling pathway, with the involvement of KRAS and BRAF, and the DNA mismatch repair (MMR). Generally, KRAS and BRAF mutations are mutually exclusive. They are both able to cause RAS/RAF/MAPK signaling pathway upregulation and are necessary for CRC development. BRAF mutations confers a poor prognosis in Western CRC patients, particularly in metastatic CRC (mCRC) and its mutations occur in approximately 4-20% CRC, with the vast majority being the V600E hotspot mutation. KRAS mutations are observed in 30- 40% CRC patients and act as predictive markers of resistance to epidermal growth factor receptor (EGFR)-targeted antibodies in metastatic CRC. Initial patient management is defined by TNM stage at diagnosis but in patient with stage II and III CRC, TNM staging alone does not predict outcome in CRC patients who may be eligible for adjuvant chemotherapy. Furthermore, for stage II and III, non-metastatic CRC patients, the prognostic role of BRAF and KRAS mutations is still controversial, particularly comparing microsatellite-unstable (MSI) and - stable tumors (MSS). The aim of this study was to clarify the impact of KRAS/BRAF mutations on prognosis in patients with stage I-III CRC.

Materials and methods: A systematic review of literature was undertaken to evaluate the prognostic value of KRAS and BRAF mutations in stage I-III colorectal cancer. Four major databases (PUBMED, EMBASE, WEB OF SCIENCE and COCHRANE LIBRARY) were searched.

Results: Ninety-two studies were identified. After screening of titles, abstract and inclusion criteria sixteen articles were included. Of the selected articles, five were prospective, ten were retrospectives studies, and one was a combined retrospective/ prospective study.

Conclusion: In our opinion, a combination of molecular markers, tumor location with the other clinical-pathological variables and microsatellite status is essential to have a correct prognosis. Nevertheless, this combination could be useful as a predictive factor in stage I-III CRC.

Key words: BRAF, Colorectal Cancer, KRAS, Stage I-III CRC, Translational research.

Il carcinoma colon-rettale (CRC) è una delle neoplasie più frequenti per incidenza e mortalità nei Paesi industrializzati con circa 1.2 milioni di nuovi casi ogni anno. Le alterazioni genetiche ed epigenetiche caratterizzano il processo di carcinogenesi del CRC e sono essenziali per l’identificazione e lo sviluppo di un biomarker ideale. Nel primo caso, i due più importanti pathways sono rappresentati dal pathway di EGFR (Epidermal Grow Factor Receptor), con il coinvolgimento di KRAS e BRAF, e dal sistema del DNA mismatch repair (MMR). Le alterazioni epigenetiche, invece, influenzano il fenotipo senza alterare il genotipo ed includono l’espressione dei microRNA (miRNAs), i processi di silenziamento genico e di metilazione del DNA Attualmente, il tasso di sopravvivenza a 5 anni (OS) dei pazienti con CRC localizzato arriva fino all’80-90%, mentre per i pazienti con tumore localmente avanzato non metastatico o metastatico arriva, rispettivamente, al 40-60% ed al 5-10%. Questo a causa di una incompleta compresione dei meccanismi molecolari che regolano la patogenesi, l’alto tasso di recidive e lo sviluppo di resistenza alle target-therapy. Lo scopo di questa systematic review è di valutare l’impatto ed il significato prognostico delle mutazioni di BRAF/KRAS in pazienti con CRC I-III stadio. Dopo una prima ricerca nei 4 principali databases (Pubmed, Embase, Web Of Science And Cochrane Library) sono stati identificati 92 studi. La successiva valutazione dei criteri di inclusioni oltre che delle caratteristiche e della qualità degli studi ha consentito di includere 16 articoli in questa systematic review. I risultati di questo studio mettono in evidenza la necessità di un’associazione fra markers molecolari tumorali, caratteristiche clinico-patologiche del tumore e status dei microsatelliti ai fini di avere una corretta prognosi dei pazienti con CRC I-III stadio. La maggior parte dei dati su BRAF/KRAS presenti in letteratura non includono l’identificazione del loro ruolo nelle popolazioni Asiatiche. Per questo motivo, il maggior potere di questa systematic review è stato l’utilizzo di dati provenienti da differenti aree geografiche (USA, Europa e Asia). Tuttavia, l’eterogeneità dei dati e la natura retrospettiva della maggior parte degli studi inclusi rappresentano i due maggior limiti.

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