[COVID-19: Pathogenesis of a multi-faceted disease]

Abstract

SARS-CoV-2 infection, named COVID-19, can lead to a dysregulated immune response and abnormal coagulation responsible for a viral sepsis. In this review, we specify physiopathological mechanisms of each phase of COVID-19 - viral, immune and pro-thrombotic - notably because they involve different treatment. Finally, we specify the physiopathological mechanisms of organ injury.

Keywords: COVID-19; Immunity; Immunité; Pathogenesis; Physiopathologie; SARS-CoV-2; Thromboses; Thrombosis.

Fig. 1

Phylogénie, structure et réplication du SARS-CoV-2. A. Structure virale : le SARS-CoV-2 forme une particule sphérique d’un diamètre de 100-160 nm composés d’ARN simple brin polarisé positivement et de cinq protéines de structures: la protéine Spike sous forme trimérique qui se lie au récepteur cellulaire, trois autres protéines transmembranaires (la glycoprotéine d’enveloppe [E], de membrane [M] et l’Hémagglutinine-Esterase [HE]) et la protéine de capside (N). La nucléocapside formée de l’ARN viral complexé à la protéine N est enchâssée à l’intérieur de l’enveloppe. Génome viral (adapté de [4]) : le gène réplicase (orf1a et orf1b) code pour deux larges polyprotéines (pp1a et pp1b) clivées en seize protéines non structurales incluant deux protéases et une ARN-polymerase ARN-dépendante. Le reste du génome code pour les protéines de structures et de multiples ORF via la transcription en ARN sous-génomiques. B. Phylogénie simplifiée des coronavirus humains (HCoV). Les HCoV faiblement pathogènes sont représentés en bleu et les HCoV fortement pathogènes en rouge. C. Représentation de l’entrée du SARS-CoV-2 dans la cellule, principalement le pneumocyte de type 2, et de son cycle de réplication. Après fixation de la protéine S sur le récepteur ACE2 et activation par clivage de S par la protéase membranaire TMPRSS2 (1), le complexe viral est endocyté. La fusion membranaire libère la nucléocapside dans le cytosol (2) où le gène réplicase (orf1a et orf1b) de l’ARN viral est traduit en polyprotéines pp1a et pp1ab (3). La protéolyse de ces polyprotéines par la protéase encodée par orf1a (4) donnera les protéines formant un vaste complexe de transcription et de réplication (5). Ce complexe protéique permet de reproduire l’ARN génomique et, via la synthèse d’ARN sous-génomique, de former les protéines de structures virales (6). Les nouvelles particules virales sont assemblées à partir de l’ARN génomique, de la protéine de capside et des glycoprotéines d’enveloppe (7). La diminution de l’expression membranaire d’ACE2 résultant de l’endocytose du complexe viral pourrait activer localement le système rénine-angiotensine-aldostérone et aggraver les lésions pulmonaires. Abréviations: ORF opening reading frame; TMPRSS2 Transmembrane protease serine 2; ACE Enzyme de conversion de l’angiotensine; IEC inhibiteur de l’enzyme de conversion; ARA2 inhibiteur du récepteur à l’angiotensine 2.

Fig. 2

Mécanismes suspectées de la réaction immunitaire dans l’infection par le SARS-CoV-2. Suite à une exposition contaminante, le SARS-CoV-2 infecte les cellules épithéliales et immunitaires résidentes alvéolaires. La liaison de la protéine Spike virale avec l’ACE2 entraîne une activation de la TNFɑ-converting enzyme (TACE) par la portion intracellulaire de l’ACE2, responsable d’une sécrétion de TNFɑ (mécanisme prouvé pour le SARS-CoV-1). La reconnaissance de la protéine Spike par les TLR des monocytes entraîne l’expression de NFkB via MyD88. La signalisation NFkB entraîne la sécrétion d’IL-6 et de TNFɑ, responsables d’une inflammation locale. (mécanisme prouvé pour le SARS-CoV-1). Après entrée du virus dans la cellule, l’ARN viral est également reconnu par les PRR cytoplasmiques, entraînant l’expression d’IRF3/IRF7 via TRIF, entraînant la production d’interférons de type 1 (IFN-1). Cette production d’IFN-1 sera chez certains patients insuffisante pour contrôler l’infection, favorisant ainsi la réplication virale. Chez d’autres patients, la sécrétion d’IFN-1 sera trop importante, entraînant une hypersécrétion cytokinique et une augmentation de l’expression d’ACE2 sur les cellules épithéliales. Ces différences dans la réponse IFN à l’infection pourraient s’expliquer par des susceptibilités génétiques (mécanisme non prouvé en cours d’investigation). La signalisation par les PRR et l’activation des facteurs de transcription entraîne enfin une sécrétion de chimiokines, responsables d’une attraction des cellules mononuclées sur le site de l’infection (PNN, monocytes, macrophages, lymphocytes T). La reconnaissance des antigènes viraux par les cellules présentatrices d’antigène entraîne une activation lymphocytaire T, NK et B, déclenchant une réponse T et NK antivirale avec expression de marqueurs d’exhaustion, ainsi qu’une apoptose lymphocytaire (mécanisme non précisé), ainsi qu’une réponse B mémoire et une production d’anticorps spécifiques et neutralisants.

Fig. 3

Mécanismes proposés de la coagulopathie de la COVID-19. L’infection par le SARS-CoV-2 engendre une atteinte pulmonaire, principalement décrite comme du dommage alvéolaire diffus. Une hypoxémie survient en cas d’atteinte sévère. En réponse à l’hypoxémie, il existe une induction de la voie de signalisation des « hypoxia inducible transcription factors » qui concoure à activer la coagulation, à supprimer la fibrinolyse et à inhiber les anticoagulants circulants naturels. Dans le même temps, l’infection engendre un recrutement de cellules mononuclées au niveau de la barrière alvéolo-capillaire. Celles-ci, à la suite de l’induction de la voie NF-κB, vont sécréter des cytokines pro-inflammatoires (TNF-α, IL-1 et IL-6) qui vont favoriser la libération de l’inhibiteur de l’activateur du plasminogène (PAI-1) et l’inhibition des anticoagulants naturels. Aussi, elles favorisent l’activation de la coagulation par la génération de facteur tissulaire. Cette activation est soutenue par l’activation plaquettaire. L’activation de l’endothélium, secondaire à une atteinte virale spécifique et/ou une activation du complément, favorise la coagulation et l’interaction avec les plaquettes circulantes. Finalement, la fibrine, les globules rouges et les plaquettes s’agrègent, réalisant un thrombus fibrino-cruorique.