[Novel platelet pharming using human induced pluripotent stem cells]

Abstract

Ex vivo production of human platelets have been pursued as an alternative measure to resolve limitations in the supply and safety of current platelet transfusion products. To this end, induced pluripotent stem cells (iPSCs) are considered an ideal global source, since they are not only pluripotent and self-renewing, but also are available from basically any person, have relatively few ethical issues, and are easy to manipulate. From human iPSCs, megakaryocyte (MK) lines with robust proliferation capacity have been established by the introduction of specified sets of genes. These expandable MKs are also cryopreservable and thus would be suitable as master cells for good manufacturing practice (GMP) grade production of platelets, assuring availability on demand and safety against blood-borne infections. Meanwhile, developments in bioreactors that physically mimic the in vivo environment and discovery of substances that promote thrombopoiesis have yielded competent platelets with improved efficiency. The derivation of platelets from iPSCs could further resolve transfusion-related alloimmune complications through the manufacturing of autologous products and human leukocyte antigen (HLA)-compatible platelets by manipulation of HLAs and human platelet antigens (HPAs). Considering these key advances in the field, HLA-deleted platelets could become a universal product that is manufactured at industrial level to safely fulfill almost all demands. In this review, we overview the ex vivo production of iPSC-derived platelets towards clinical applications, a production that would revolutionize the blood transfusion system.

Keywords: Bioreactors; Induced pluripotent stem cells; Megakaryocyte; Platelet transfusion.

Figure 1

Modèle révisé de la mégacaryopoïèse. Précédemment, il était admis que les cellules souches hématopoïétiques (CSH) génèrent qu’un progéniteur commun des mégacaryocytes et érythrocytes (MEP). Cependant, lors de l’hématopoïèse chez l’adulte, des progéniteurs de mégacaryocytes ayant la capacité de s’auto-renouveler (les MkP) émergent directement des CSH ou de progéniteurs multipotents (MPP) et deviennent les progéniteurs majeurs des MK. Après leur différenciation et maturation, les MK migrent dans la niche vasculaire où ils produisent des plaquettes.

Figure 2

Lignée mégacaryocytaire immortelle et production de plaquettes ex vivo selon les BPF. Lignée mégacaryocytaire amplifiable, établie à partir d’iPS par transduction de gènes particuliers. Ces cellules peuvent être préservées et servir de cellules primaires qu’il est facile de mettre en culture, d’amplifier puis d’en induire la maturation pour produire des plaquettes sur demande.

Figure 3

Modèle des deux modes de thrombopoïèse. En état d’équilibre, l’effet de la TPO sur les MK de la moelle osseuse les induit à produire des pro-plaquettes dans la circulation. Dans le cas où une production importante de plaquette est nécessaire, IL-1α augmente la quantité de β1-tubuline, ce qui résulte en désorganisation des microtubules de telle sorte que les plaquettes soient libérées suivant un mode de rupture.