[FGF23 tumor induced osteomalacia]

Abstract

Tumor induced osteomalacia is a rare acquired disease. The cause is a mesenchymal tumor secreting fibroblast growth factor 23 (FGF23). An excessive amount of FGF 23 disrupts the metabolism of phosphorus and vitamin D, which leads to severe paraneoplastic syndrome, manifested in the form of multiple fractures, severe pain in the bones and generalized myopathy. With oncogenic osteomalacia, a complete cure is possible with radical resection of the tumor. Unfortunately, localization, small size of formations and rare frequency of occurrence lead to the fact that the disease remains unrecognized for a long time and leads to severe, disabling consequences. A step-by-step approach to diagnosis improves treatment outcomes. First, a thorough anamnesis is collected, then functional visualization is performed and the diagnosis is confirmed by anatomical visualization of the tumor. After that, the method of choice is a surgical treatment. If resection is not possible, then conservative therapy with active metabolites of vitamin D and phosphorus salts is indicated. New therapeutic approaches, such as the antibody to FGF23 or the pan-inhibitor of receptors to FGF, are actively developing. This article provides an overview of modern approaches to the diagnosis and treatment of this disease.

Рисунок 1. Синтез ФРФ23 в остеоците. Регуляция экспрессии ФРФ23 на уровнях транскрипции и посттрансляционных модификаций.Комментарий. Ген FGF23 расположен на 12-й хромосоме и кодирует белок ФРФ23 (251 амк) в остеоцитах. Процесс транскрипции ингибируют белки DMP-1, ANKH, PHEX, ENPP1. В процессе посттрансляционной модификации отщепляется сигнальный пептид (24 амк). Часть ФРФ23 инактивируется внутри клетки путем фосфорилирования белком Fam20C (FAM20C), а затем расщепляется белком FURIN-like proteasa на N-терминальный (154 амк) и С-терминальный (73 амк) пептиды, которые затем секретируются в кровь. Инактивации ФРФ23 препятствует процесс О-гликозилирования ФРФ23 белком GalNAc-N3 (GALNT3). О-гликозилированный ФРФ23 недоступен для протеолиза, тем самым повышается его концентрация крови. ФРФ23 — фактор роста фибробластов 23; GalNAc-T3 — полипептид N-ацетилгалактозаминилтрансфераза 3, GALNT3 — ген полипептида N-ацетилгалактозаминилтрансфераза 3; фосфор — неорганический фосфат.Figure 1. Synthesis of FGF23 in the osteocyte. Regulation of FGF23 expression at the levels of transcription and post-translational modifications.

Рисунок 2. Секреция и регуляция концентрации ФРФ23 в системном кровотоке.Комментарии. После отщепления сигнального пептида (24 амк) секретируется интактный ФРФ23 (227 амк). Часть ФРФ23 инактивируется белком-протеазой (FURIN-like proteasa). В системный кровоток ФРФ23 секретируется в 3 формах: интактный (биоактивный) ФРФ23, С-пептид ФРФ23, N-пептид ФРФ23. 1,25(OH)2D, ПТГ, фосфор, кальций, sKlotho повышают концентрацию ФРФ23. Дефицит железа, воспаление могут параллельно увеличить как транскрипцию ФРФ23, так и его расщепление. ФРФ23 — фактор роста фибробластов 23.Figure 2. Secretion and regulation of FGF23 concentration in the systemic circulation

Рисунок 3. Эффекты ФРФ23.Комментарий. ФРФ23, взаимодействуя с рецептором 1c FGF (ФРФР1) и ко-рецептором альфа-КЛОТО (Kлото), регулирует баланс фосфатов, ингибирует синтез кальцитриола и опосредованно влияет на продукцию ПТГ. Изучаются новые эффекты ФРФ23 через взаимодействие с другими рецепторами (ФРФР2, -3, -4) и ко-факторами на миокард, печень, иммунные клетки, костный мозг.Figure 3. Effects of FGF23