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. 2022 Dec 1;42(4):574-590.
doi: 10.7705/biomedica.6100.

Prognostic significance of telomerase reverse transcriptase promoter gen mutations in high grade meningiomas

[Article in English, Spanish]
Alejandro Cañas  1 , Enrique Jiménez  1 , Fernando Hakim  1 , Juan Armando Mejía  1 , Juan Fernando Ramón  1 , Diego Gómez  1 , Daniel Jaramillo-Velásquez  1 , Sonia Bermúdez  2 , Nicolás Useche  2 , Diego Pineda  3 , Hernando Cifuentes  4 , Antonio Becerra  5 , Álvaro Muñoz  6 , Nicolás Santoyo  7 , Alejandro Ruíz-Patiño  7 , Carolina Sotelo  7 , Pilar Archila  7 , July Rodríguez  7 , Jenny Ávila  7 , Camila Ordoñez-Reyes  8 , Juan Esteban García-Robledo  9 , Luisa Ricaurte  10 , Leonardo Rojas  11 , Oscar Feo  5 , Remberto Burgos  5 , Carlos Ramírez  5 , Oscar Arrieta  12 , Lucía Zatarain-Barrón  12 , Carlos Vargas  13 , Hernán Carranza  13 , Jorge Otero  13 , Andrés F Cardona  13
Affiliations

Prognostic significance of telomerase reverse transcriptase promoter gen mutations in high grade meningiomas

[Article in English, Spanish]
Alejandro Cañas et al. Biomedica. .

Abstract
in English, Spanish

Introduction: Mutations in the promoter region of telomerase reverse transcriptase occur frequently in meningiomas. Objective: To estimate the prognostic importance of telomerase reverse transcriptase mutations in Colombian patients with grades II and III meningioma. Materials and methods: This was a multicenter retrospective cohort study of patients diagnosed with refractory or recurrent WHO grades II and III meningiomas, recruited between 2011 and 2018, and treated with systemic therapy (sunitinib, everolimus ± octreotide, and bevacizumab). Mutation status of the telomerase reverse transcriptase promoter was established by PCR. Results: Forty patients were included, of which telomerase reverse transcriptase mutations were found in 21 (52.5%), being C228T and C250T the most frequent variants with 87.5 % and 14.3 %, respectively. These were more frequent among patients with anaplastic meningiomas (p=0.18), with more than 2 recurrences (p=0.04); and in patients with parasagittal region and anterior fossa lesions (p=0.05). Subjects characterized as having punctual mutations were more frequently administered with everolimus, sunitinib and bevacizumab drug series (p=0.06). Overall survival was 23.7 months (CI95% 13.1-34.2) and 43.4 months (CI95% 37.5-49.3; p=0.0001) between subjects with and without mutations, respectively. Multivariate analysis showed that the number of recurrences and the presence of telomerase reverse transcriptase mutations were tthe only variables that negatively affected overall survival. Conclusions: Mutations in telomerase reverse transcriptase allows the identification of high-risk patients and could be useful in the selection of the best medical treatment.

Introducción. En los meningiomas, ocurren con frecuencia mutaciones en la región promotora de la transcriptasa inversa de la telomerasa. Objetivo. Estimar la importancia pronóstica de las mutaciones de la transcriptasa inversa de la telomerasa en pacientes colombianos con meningiomas de grados II y III. Materiales y métodos. Es un estudio de cohorte, retrospectivo y multicéntrico, que incluyó pacientes con diagnóstico de meningioma persistente o recidivante, de grados II y III, según la clasificación de la OMS, reclutados entre el 2011 y el 2018, con tratamiento sistémico (sunitinib, everolimus con octreótido o sin él, y bevacizumab). El estado de la mutación del promotor de la transcriptasa inversa de la telomerasa se determinó por medio de la PCR. Resultados. Se incluyeron 40 pacientes, en 21 (52,5 %) de los cuales se encontraron mutaciones en la transcriptasa inversa de la telomerasa, siendo las variantes más frecuentes la C228T (87,5 %) y la C250T (14,3 %). Estas fueron más frecuentes entre los pacientes con meningiomas anaplásicos (p=0,18), en aquellos con más de dos recurrencias (p=0,04), y en los que presentaron lesiones en la región parasagital y la fosa anterior (p=0,05). Los sujetos caracterizados por tener alteraciones puntuales fueron tratados con mayor frecuencia con la serie de medicamentos everolimus, sunitinib y bevacizumab (p=0,06). Tras el inicio del tratamiento médico, la supervivencia global fue de 23,7 meses (IC95% 13,1-34,2) en los pacientes con mutaciones y, de 43,4 meses (IC95% 37,5-49,3), entre aquellos sin mutaciones (p=0,0001). Los resultados del análisis multivariado demostraron que, únicamente, el número de recurrencias y la presencia de mutaciones en el gen de la transcriptasa inversa de la telomerasa, fueron factores que afectaron negativamente la supervivencia global. Conclusiones. Las mutaciones en el gen promotor de la transcriptasa inversa de la telomerasa permiten identificar los pacientes con alto riesgo, cuya detección podría ser de utilidad para seleccionar el mejor esquema terapéutico.

Keywords: Meningioma; gain-of-function mutation; telomerase.

PubMed Disclaimer

Conflict of interest statement

Conflicto de intereses: Andrés F. Cardona declara haber recibido apoyo para la investigación por parte de Merck Sharp & Dohme, Böehringer Ingelheim, Roche, Bristol-Myers Squibb, Foundation Medicine, Roche Diagnostics, Termo Fisher, Broad Institute, Amgen, Flatiron Health, Teva Pharma, Bayer, INQBox y la Fundación para la Investigación Clínica y Molecular Aplicada del Cáncer - FICMAC. Además, ha recibido honorarios como asesor, ha participado como orador y dio testimonio experto a EISAI, Merck Serono, Jannsen Pharmaceutical, Merck Sharp & Dohme, Böehringer Ingelheim, Roche, Bristol-Myers Squibb, Pfizer, Novartis, Celldex Therapeutics, Foundation Medicine, Eli Lilly, Guardant Health, Illumina, y a la Fundación para la Investigación Clínica y Molecular Aplicada del Cáncer - FICMAC.

Figures

Figura 1
Figura 1. a. Supervivencia global después del inicio del tratamiento médico. b. Supervivencia global después del diagnóstico de la enfermedad
Figura 2
Figura 2. a. Mediana de la supervivencia global según el tratamiento de primera línea: con everolimus (36 meses; IC95% 25,3-41,7) y con sunitinib (29,5 meses; IC95% 22,5-37,5) (p=0,349). b. Mediana de la supervivencia libre de progresión de acuerdo con el tratamiento de primera línea: con everolimus (12,1 meses; IC95% 9,2-21,1); y con sunitinib (9,1 meses; IC95% 6,8-16,8) (p=0,43)
Figura 3
Figura 3. La supervivencia global según la secuencia de tratamiento es de 43,4 meses para la serie everolimus, sunitinib y bevacizumab (IC95% 37,1-49,7), de 37,4 meses para sunitinib, everolimus y bevacizumab (IC95% 26,3-48,0), y de 27,7 meses para sunitinib, bevacizumab y everolimus (IC95% 12,4-46,0) (p=0,0001).
Figura 4
Figura 4. a. Mujer de 54 años con diagnóstico de meningioma anaplásico recurrente en tres oportunidades y con TERT silvestre, tratada en tres oportunidades con cirugía, radioterapia de intensidad modulada, radiocirugía, y con la serie de medicamentos everolimus, sunitinib y bevacizumab; con este tratamiento, alcanzó una supervivencia global de 37 meses. b. Mujer de 59 años a quien se le diagnosticó meningioma anaplásico con la mutación TERT C228T . Su evolución fue rápida a pesar de dos intervenciones neuroquirúrgicas parciales, de radioterapia de intensidad modulada y de la administración de la serie de medicamentos sunitinib, everolimus y bevacizumab; con este tratamiento se logró una supervivencia global de 39,5 meses, 34 de los cuales estuvo en tratamiento médico. c. Hombre de 47 años con diagnóstico de meningioma anaplásico bifrontal de gran tamaño, con extensión ósea y pulmonar, que presentó la mutación TERT C228T . Fue tratado con exéresis parcial, radioterapia de intensidad modulada y la combinación de everolimus y bevacizumab; con este tratamiento, ha tenido una supervivencia global de la enfermedad de 32 meses hasta el momento.
Figura 5
Figura 5. Supervivencia global según la presencia de mutaciones en TERT
Figura suplementaria 1.
Figura suplementaria 1.. Alteraciones cromosómicas más frecuentes en los meningiomas de grado I-III. a. La monosomía 22 es la alteración más común en los meningiomas, relacionada con una ganancia en el número de copias y, con frecuencia, el único evento en los tumores de grado I. b. Las alteraciones recurrentes en el número de copias de los cromosomas coloreados son una característica distintiva de los meningiomas de alto grado. El azul denota la pérdida cromosómica y, el rojo, la ganancia.
Figura suplementaria 2.
Figura suplementaria 2.. En la franja superior, se muestra la secuencia patológica de un meningioma atípico (OMS II) con un alto índice mitótico (mayor o igual a 4/10 campos de mayor aumento); arquitectura de laminación, formación de células pequeñas, “hipercelularidad”, macronucléolos y necrosis. Las imágenes ilustran, además, la proliferación medida por el Ki67, al igual que la expresión del antígeno epitelial de membrana (EMA). En la porción inferior de la imagen, se muestra la histología de un meningioma anaplásico (OMS III) con más de 20 mitosis por 10 campos de mayor aumento, importante pleomorfismo celular y nuclear, y aspecto sarcomatoide.
Figura suplementaria 3.
Figura suplementaria 3.. Esquema de la región promotora de TERT con la numeración de los nucleótidos en el cromosoma 5. Se muestra la secuencia de ADN de la región hotspot con una hebra de tipo silvestre y una mutada, donde se evidencia el intercambio de una citosina por una timina (representada en rojo). Cada mutación conduce a un nuevo punto de unión para los factores de transcripción de E-26 y para los complejos de los factores ternarios (Ets/TCF) (resaltados por rectángulos de color gris). Los cromatogramas de secuenciación muestran las mutaciones heterocigotas C228T y C250T (indicadas por las flechas).
Figura suplementaria 4.
Figura suplementaria 4.. Supervivencia global en casos de meningiomas atípicos y anaplásicos a partir del inicio del tratamiento médico
Figura suplementaria 5.
Figura suplementaria 5.. Supervivencia global a partir del inicio del tratamiento según la presencia de mutaciones en el pTERT y el grado tumoral (atípicos y anaplásicos)
Figura suplementaria 6.
Figura suplementaria 6.. Supervivencia global desde el diagnóstico, según la presencia de mutaciones en el pTERT
Figura suplementaria 7.
Figura suplementaria 7.. Supervivencia global desde el diagnóstico, de los pacientes con mutaciones en el pTERT, según su variante
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References

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