El diálogo oculto entre el hueso y los tejidos a través del remodelado óseo

Abstract

El hueso es mucho más que un reservorio de calcio y fósforo. Su disposición lacuno-canalicular ofrece una importante vía de intercambio con la circulación y actualmente, el esqueleto se considera un gran órgano endocrino, con acciones que van más allá del control del balance fosfocálcico mediado por el factor fibroblástico 23 (FGF23). Paralelamente al efecto modulador de las adipoquinas sobre el remodelado óseo, diversas proteínas óseas, como la osteocalcina y la esclerostina, ejercen cierta acción contra-reguladora sobre el metabolismo energético, posiblemente en un intento de asegurar los enormes requerimientos energéticos del remodelado. En esta interacción del hueso con otros tejidos, especialmente el adiposo, participa la señalización canónica Wnt/β-catenina y por ello la esclerostina, una proteína osteocítica que inhibe esta señalización, emerge como un potencial biomarcador. Es más, su participación en diversas patologías le posiciona como diana terapéutica, existiendo un anticuerpo anti-esclerostina, recientemente aprobado en nuestro país para el tratamiento de la osteoporosis. Esta revisión aborda el carácter endocrino del hueso, el papel de la osteocalcina y, especialmente, el papel regulador y modulador de la esclerostina sobre remodelado óseo y la homeóstasis energética a través de su interacción con la señalización canónica Wnt/β-catenina, así como su potencial utilidad como biomarcador.

Figura 1:

Vías señalizadoras del remodelado óseo. La señalización canónica Wnt/β-catenina es crucial en la diferenciación a estirpe osteoblástica de la célula pluripotencial mesenquimal, común a condrocito, adipocito y célula de músculo liso vascular. La activación del LRP5/6 por los ligandos del Wnt, reduce la fosforilación y degradación de la β-catenina iniciándose la transcripción de genes pro-osteogénicos y la osteoblastogénesis. Los osteocitos, diferenciación final de los osteoblastos, forman una red de comunicación, regulando el remodelado a través de la secreción de proteínas (esclerostina, DKK1, RANKL y FGF23). La esclerostina y el DKK1, inhiben la señalización Wnt al interaccionar con el LRP5/6. Aunque la principal función de los osteoblastos es sintetizar la matriz extracelular, también secretan factores reguladores de la osteoclastogénesis, como el RANKL y la OPG. La señalización del RANK por el RANKL promueve la diferenciación osteoclástica del precursor hematopoyético pluripotencial (común a macrófagos y células dendríticas), la fusión y la activación de osteoclastos e inhibe su fisión a osteomorfos. La OPG antagoniza esta señalización, al actuar como receptor “señuelo” del RANKL y bloquear su unión al receptor RANK. Los osteoclastos también liberan factores que estimulan la formación ósea (BMP6, Wnt10b) Diseñada con BioRender.com. LRP5/6, Low density lipoprotein-receptor related protein 5 or 6; DKK1, Dickkopf-1; RANKL, ligando del receptor activador del factor nuclear KB; FGF23, Factor de crecimiento fibroblástico 23; OPG, osteoprotegerina.

Figura 2:

Señalización Wnt/catenina y su inhibición por la esclerostina. (A) Al interaccionar los ligandos Wnt con el receptor LRP5/6 y activar su señalización, se reduce la fosforilación de la β-catenina a permitiendo su translocación al núcleo, donde desplaza represores, activa el complejo de transcripción TCF/LEF e inicia la transcripción de genes pro-osteogénicos (Cbfa-1) que estimulan la diferenciacion osteoblástica. (B) La inhibición de esta señalización por la esclerostina se realiza a través del receptor LRP4 que “secuestra” a esta proteína osteocítica para facilitar su interacción con el LRP5/6, e impedir la activación del mismo por los ligandos Wnt. Al inhibir su señalización, la β-catenina se fosforila y se degrada en el proteosoma por ubiquitinación, no pudiéndose realizar la transcripción génica. Figura diseñada con Bio-render.com.

Figura 3:

Acciones endocrinas de la osteocalcina. La osteocalcina infra-carboxilada pierde afinidad por el hueso y es liberada a la circulación para ejercer acciones endocrinas, posiblemente a través de los receptores Gprc6a y Gprc158. Participa en la homeostasis energética induciendo la proliferación de células β-pancreática y la secreción de insulina, disminuyendo la síntesis hepática de triglicéridos y la grasa corporal, y reduciendo la expresión de leptina e incrementando la de adiponectina en los adipocitos. Recíprocamente, la insulina regula la expresión osteoblástica de osteocalcina y favorece su liberación al disminuir su carboxilación. La osteocalcina también actúa sobre el músculo esquelético, mejorando su rendimiento. Modelos animales, muestran su acción sobre las células de Leydig aumentando la síntesis de testosterona, así como sobre el sistema nervioso central donde se relaciona con beneficios en las funciones cognitivas. Diseñada con BioRender.com.

Figura 4:

Acciones paracrinas y endocrinas de la esclerostina. A nivel paracrino, el bloqueo de la señalizacion Wnt/β-catenina por la esclerostina inhibe la diferenciación a estirpe osteoblástica de la célula mesangial pluripotencial e induce su diferenciación adipogénica, ocasionando un incremento de BMAT. La secreción de adipoquinas desde este tejido adiposo modula aún más el efecto negativo sobre la osteoblastogénesis y la formación ósea de la esclerostina. En el osteocito, la esclerostina incrementa tanto la expresión osteocítica de RANKL, promoviendo la osteoclastogénesis y la resorción ósea, como la transcripción de FGF23, que a su vez ejerce un efecto supresor sobre la vitamina D y la PTH (que inhibe la expresión de esclerostina). A nivel endocrino, la inhibición del Wnt por la esclerostina induce los master-reguladores de la adipogénesis PPARγ y CEBPα, suprimiendo la diferenciación fibroblástica y la miogénesis, y generando un aumento de grasa corporal, del número y tamaño de los adipocitos y de la incidencia de síndrome metabólico. La percepción de un estímulo mecánico suprime la expresión de esclerostina, iniciándose la respuesta pro-anabólica de la señalización Wnt y anti-catabólica al disminuir la expresión osteocítica de RANKL a nivel óseo. Para cubrir las necesidades bioquímicas (calcio y fósforo) y energéticas que requiere esta respuesta osteo-anabólica, disminuye la síntesis ósea de FGF23 y su efecto fosfatúrico y supresor sobre la PTH y la vitamina D, al tiempo que reduce la adipogénesis y la síntesis de novo de ácidos grasos libres. Diseñado con BioRender.com. BMAT, Tejido adiposo de la médula ósea; WAT, tejido adiposo blanco.