Perfiles clínicos, bioquímicos y moleculares de tres neonatos de Sri Lanka con déficit de piruvato carboxilasa

Abstract

Objetivos: La piruvato carboxilasa (PC), una enzima mitocondrial, cataliza la conversión de piruvato, producto final de la glucólisis, en oxaloacetato, un intermediario del ciclo del ácido tricarboxílico. El déficit de piruvato carboxilasa, un trastorno raro, se manifiesta en tres fenotipos clínicos y bioquímicos: tipo de inicio neonatal (tipo A), tipo de inicio infantil (tipo B) y un tipo benigno (tipo C).

Caso clínico: Presentamos el caso de tres neonatos de Sri Lanka, incluidos dos hermanos, de dos familias no emparentadas, con déficit de piruvato carboxilasa (DPC). Los tres desarrollaron dificultad respiratoria en las primeras horas de vida. Los dos hermanos presentaron las alteraciones bioquímicas típicas del tipo B. El tercer neonato presentaba niveles normales de citrulina y lisina, niveles moderados de lactato, lesiones quísticas paraventriculares, deformidades óseas y una nueva variante homocigótica sin sentido c.2746G>C [p.(Asp916His)] en el gen PC, indicativos bioquímicos de DPC tipo A.

Conclusiones: Nuestros hallazgos indican la urgencia de realizar estudios analíticos en los neonatos que presenten taquipnea con acidosis metabólica concomitante, dado que la identificación temprana es crucial para el manejo del paciente y la prestación de consejo genético a la familia. Son necesarios más estudios para identificar los síntomas y alteraciones bioquímicas concurrentes en los diferentes fenotipos de déficit de piruvato carboxilasa.

Figura 1:

Árboles genealógicos de las Familias A y B. Las familias incluyen hermanos no afectados, así como hermanos enfermos cuyos genotipos exactos se desconocen (A? y ?? respectivamente). (A: alelo dominante, ?: alelo desconocido). Es probable que los hermanos que presentan la enfermedad sean homozigóticos (aa) para las variantes patogénicas. A: alelo dominante, a: alelo recesivo.?: alelo desconocido.

Figura 2:

Cambios bioquímicos asociados al déficit de piruvato carboxilasa; Los intermediarios del ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) disminuyen. La gluconeogénesis se ve afectada debido a la reducción de la disponibilidad de oxalato. El ciclo de la urea se altera debido a la deficiencia de aspartato, lo que resulta en hipercitrulinemia. La degradación de la lisina puede verse afectada debido a la deficiencia de alfa-cetoglutarato. El aumento de acetil-CoA se dirige a la cetogénesis, la síntesis de ácidos grasos y la síntesis de colesterol. La relación NAD⁺/NADH citoplasmática disminuye, mientras que la relación NAD⁺/NADH mitocondrial aumenta. α-KG, alfa-cetoglutarato; B7, biotina; BHB, beta-hidroxibutirato; Cit, citrulina; HMG-CoA, β-hidroxi- β-metilglutaril-CoA; NAD⁺, nicotinamida adenina dinucleótido oxidado; NADH, nicotinamida adenina dinucleótido reducido; OAA, oxaloacetato; PC, piruvato carboxilasa.