[Janus kinase inhibitors for skin disorders]
- PMID: 39212722
- DOI: 10.1007/s00105-024-05406-8
[Janus kinase inhibitors for skin disorders]
Abstract
Immune factors such as interferon‑ɣ and interleukin 4 belong to the group of cytokines that are dependent on type I/II receptors for their signal transmission. Upon activation, these receptors transmit their signal to the cell nucleus and, thus, modulate gene transcription via a signaling cascade consisting of Janus kinases (JAK). This family of four kinases (JAK 1, JAK 2, JAK 3, and tyrosine kinase 2 (TYK2)) subsequently activate members of the signal transducer and activator of transcription (STAT). This finding turned the JAK/STAT signaling pathway into a pharmacological target for the treatment of inflammatory diseases in which cytokines using type I/II receptors play a pathogenic role. In 2018, the European Medicines Agency (EMA) approved tofacitinib for the treatment of psoriatic arthritis. This was the first approval of a JAK/STAT pathway inhibitor for patients treated by dermatologists and rheumatologists. Since then, several new JAK inhibitors have been approved for dermatologic diseases such as atopic dermatitis, alopecia areata, vitiligo, and plaque-type psoriasis. In addition, JAK inhibitors are being investigated for the treatment of many other skin diseases. Thus, systemic JAK inhibitors complete the spectrum of immunotherapeutics with a broader immunological approach compared to monoclonal antibodies. The low molecular weight of JAK inhibitors enables the preparation of these drugs for both systemic and topical administration. Their utilization could represent a valuable alternative to topical steroids. The safety profile of JAK inhibitors must be taken into account. Possible long-term effects may become apparent in the next few years. This article describes both approved JAK inhibitors and relevant new JAK inhibitors that are promising candidates for approval as therapeutics in dermatology.
Botenstoffe des Immunsystems wie Interferon‑ɣ und Interleukin 4 gehören zur Gruppe der Zytokine, die für ihre Signalübertragung auf Rezeptoren vom Typ I/II angewiesen sind. Diese aktivierten Rezeptoren leiten ihr Signal in den Zellkern weiter und modulieren somit die Gentranskription über eine Signalkaskade bestehend aus Januskinasen (JAK). Diese Familie von 4 Kinasen (JAK1, JAK2, JAK3 und Tyrosinkinase 2 [TYK2]) aktivieren anschließend Mitglieder des „signal transducer and activator of transcription“ (STAT). Diese Erkenntnis machte den JAK/STAT-Signalweg zu einer pharmakologischen Zielstruktur für die Behandlung von Entzündungskrankheiten, bei denen Zytokine, die Typ-I/II-Rezeptoren nutzen, eine pathogene Rolle spielen. Im Jahr 2018 genehmigte die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) die Verabreichung von Tofacitinib zur Behandlung der Psoriasisarthritis. Dies war die erste Zulassung eines Inhibitors des JAK/STAT-Signalwegs für Patienten, die von Dermatologen und Rheumatologen behandelt werden. Seitdem wurden mehrere neue JAK-Inhibitoren für dermatologische Krankheiten wie atopische Dermatitis, Alopecia areata, Vitiligo und Psoriasis vom Plaquetyp zugelassen. Darüber hinaus werden JAK-Inhibitoren für die Behandlung weiterer Hautkrankheiten untersucht. Somit ergänzen systemische JAK-Inhibitoren das Spektrum von Immuntherapeutika mit breiterem immunologischem Ansatz im Vergleich zu monoklonalen Antikörpern. Das niedrige Molekulargewicht von JAK-Inhibitoren ermöglicht die Zubereitung dieser Arzneimittel nicht nur für die systemische, sondern auch für die topische Anwendung. Ihr Einsatz könnte eine wertvolle Alternative zu topischen Steroiden darstellen. Beachtet werden muss das Sicherheitsprofil von JAK-Inhibitoren. Mögliche Langzeitwirkungen werden erst in den nächsten Jahren ersichtlich werden. In diesem Beitrag werden sowohl zugelassene JAK-Inhibitoren als auch relevante neue JAK-Inhibitoren beschrieben, die vielversprechende Kandidaten für die Zulassung als Therapeutika in der Dermatologie sind.
Keywords: Cytokines; Immunotherapy; JAK/STAT pathway; Janus kinase; Safety profile.
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