Kidney effects of Glucagon-Like Peptide 1 (GLP1): from molecular foundations to a pharmacophysiological perspective

Abstract

GLP1 receptor agonists (GLP1-RAs) are drugs that mimic the effects of the incretin hormone GLP1 and were initially introduced in medicine for the treatment of diabetes in 2005 and for obesity in 2014. Over time, data from secondary and exploratory objectives of large randomized controlled-trials suggested that GLP1-RAs could also exert renal action by slowing the progression of kidney disease in patients with and without diabetes. Based on this rationale, the Flow study (1 mg semaglutide vs placebo) was designed and recruitment began in 2019 until May 2021. The recently published results confirmed the effect of semaglutide in reducing the composite renal outcome. However, similar to SGLT2 inhibitors, the potential mechanisms behind the renal effects of GLP1-RAs still need to be elucidated. The aim of this review is to address the different physiological mechanisms of GLP1-RAs at the renal level, using evidence from experimental studies and current scientific literature.

Figure 1. Effect of GLP1 on the glomerulus and renal tubules: Stimulation of the GLP1 receptor induces vasodilation of the afferent arteriole mediated by an increase in nitric oxide availability (NO-mediated vasodilation). There is also direct vasodilation on the afferent arteriole. This results in an increase in intraglomerular pressure. On the other hand, GLP1 decreases vascular resistance in the efferent arteriole through antagonizing mediators such as endothelin 1 (ET1) and angiotensin 2 (ANGII), resulting in postglomerular vasodilation and consequently a decrease in intraglomerular pressure. In the tubules, GLP1 induces a natriuretic effect, decreasing the activity and expression of sodium-glucose cotransporters type I and II (SGLT1/2) as well as reducing the activity of the NH3 exchanger through phosphorylation, leading to increased Na+ presence in the macula densa, restoring tubuloglomerular feedback with afferent vasoconstriction and reduction of intraglomerular pressures. There is also a decrease in glucagon release, which is related to reduced Na+ reabsorption in the proximal convoluted tubule. In summary, the net effect on glomerular filtration rate will depend on the magnitude of the dominant effect on mechanisms with opposing effects, the baseline glomerular filtration rate, and the individual characteristics of each patient. GLP1: Glucagon-like peptide-1.

Figure 2. Anti-inflammatory and antioxidative stress effect of GLP1: Stimulation of the GLP1 receptor activates intracellular signaling pathways such as protein kinase A, leading to a subsequent increase in the concentration of second messengers such as cyclic adenosine monophosphate (cAMP), which exerts an inhibitory effect on nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) oxidase, an important enzyme in the production of reactive oxygen species (ROS). Additionally, there is a positive regulation of heme oxygenase 1 (HO1), which inhibits ROS production. The increase in cAMP concentrations negatively regulates apoptotic signaling and the activity of the nuclear factor Kappa Beta (NF-κB), resulting in a subsequent decrease in the production of proinflammatory cytokines and chemokines. DPP4: Dipeptidyl peptidase-4, GLP1: Glucagon-like peptide-1.

Figure 3. Composite kidney outcomes in GLP1 clinical trials.

Figura 1. Efeito do GLP1 no glomérulo e nos túbulos renais: A estimulação do receptor de GLP1 induz a vasodilatação da arteríola aferente mediada por um aumento na disponibilidade de óxido nítrico (vasodilatação mediada por NO). Há também vasodilatação direta na arteríola aferente. Isso resulta em um aumento da pressão intraglomerular. Por outro lado, o GLP1 diminui a resistência vascular na arteríola eferente através de mediadores antagonistas, como a endotelina 1 (ET1) e a angiotensina 2 (ANGII), resultando em vasodilatação pós-glomerular e, consequentemente, em uma redução da pressão intraglomerular. Nos túbulos, o GLP1 induz um efeito natriurético, reduzindo a atividade e a expressão dos cotransportadores de sódio-glicose tipo I e II (SGLT1/2), além de reduzir a atividade do trocador NH3 através da fosforilação, levando ao aumento da presença de Na+ na mácula densa, restaurando o feedback tubuloglomerular com vasoconstrição aferente e redução das pressões intraglomerulares. Há também uma diminuição na liberação de glucagon, que está relacionada à redução da reabsorção de Na+ no túbulo contorcido proximal. Em resumo, o efeito líquido sobre a taxa de filtração glomerular irá depender da magnitude do efeito dominante nos mecanismos com efeitos opostos, da taxa de filtração glomerular basal e das características individuais de cada paciente. GLP1: Peptídeo-1 semelhante ao glucagon.

Figura 2. Efeito do estresse anti-inflamatório e antioxidante do GLP1: a estimulação do receptor de GLP1 ativa vias de sinalização intracelular, como a proteína quinase A, levando a um aumento subsequente na concentração de mensageiros secundários, como a adenosina monofosfato cíclico (AMPc), que exerce um efeito inibitório na nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADPH) oxidase, uma enzima importante na produção de espécies reativas de oxigênio (ERO). Além disso, há uma regulação positiva da heme oxigenase 1 (HO1), que inibe a produção de EROs. O aumento nas concentrações de AMPc regula negativamente a sinalização da apoptose e a atividade do fator nuclear Kappa Beta (NF-κB), resultando em uma redução subsequente na produção de citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias. DPP4: Dipeptidil peptidase-4, GLP1: Peptídeo-1 semelhante ao glucagon.

Figura 3. Desfechos renais compostos em ensaios clínicos com GLP1.