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Randomized Controlled Trial
. 2025 Oct;70(10):759-767.
doi: 10.1177/07067437251328316. Epub 2025 Mar 25.

Comparing Antidepressant Effects of Psilocybin-Assisted Psychotherapy in Individuals That Were Unmedicated at Initial Screening Versus Individuals Discontinuing Medications for Study Participation: Comparaison des effets antidépresseurs de la psychothérapie assistée par la psilocybine (PAP) chez les personnes non médicamentées à la sélection initiale et les personnes ayant arrêté les médicaments pour participer à l'étude

Noah Chisamore  1 , Erica S Kaczmarek  1 , Zoe Doyle  2 , Danica E Johnson  3 , Geneva Weiglein  4 , Shakila Meshkat  4 , Ryan M Brudner  3 , Marc G Blainey  2 , Jeremy Riva-Cambrin  2   4 , Roger S McIntyre  1   4 , Joshua D Rosenblat  1   3   4
Affiliations
Randomized Controlled Trial

Comparing Antidepressant Effects of Psilocybin-Assisted Psychotherapy in Individuals That Were Unmedicated at Initial Screening Versus Individuals Discontinuing Medications for Study Participation: Comparaison des effets antidépresseurs de la psychothérapie assistée par la psilocybine (PAP) chez les personnes non médicamentées à la sélection initiale et les personnes ayant arrêté les médicaments pour participer à l'étude

Noah Chisamore et al. Can J Psychiatry. 2025 Oct.

Abstract
in English, French

Objective: To compare changes in depression, anxiety, and suicidality symptoms after a single 25 mg oral dose of psilocybin between treatment-resistant depression participants not on antidepressants at screening to participants that discontinued antidepressant medications leading up to receiving psilocybin-assisted psychotherapy (PAP).

Methods: Participants (n = 27) received at least one 25 mg dose of psilocybin accompanied by psychotherapy as part of an exploratory analysis from an open-label, randomized, waitlist-controlled clinical trial. The primary outcome of changes in depression symptoms was measured by the Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS). Secondary outcomes included changes in anxiety symptom severity (Generalized Anxiety Disorder 7-Item [GAD-7]), suicidal ideation (MADRS Item-10), self-reported depression symptoms (Quick Inventory for Depression Symptomology [QIDS-SR]), and intensity of psychedelic experience (Mystical Experience Questionnaire 30-item [MEQ30]). Patients were separated into two groups for analysis; those who were unmedicated at initial screening versus participants that had to taper off antidepressant medications to be eligible for the trial. A mixed analysis of variance was used to evaluate clinical outcomes over time from baseline to 2 months post-dose.

Results: No significant differences were found between medication discontinued (n = 18) and unmedicated at screening (UAS) (n = 9) groups in clinician rated depression (p = 0.759), self-reported depression (p = 0.215), anxiety (p = 0.178), and suicidality (p = 0.882) symptoms over time, with both groups having clinically significant benefits on all outcomes assessed. Both groups also had a similar intensity of psychedelic experience (p = 0.191).

Conclusion: Comparable improvements were observed in depression and anxiety and symptoms between antidepressant discontinued and UAS patients. These findings contrast with and contribute to the growing literature on the effects of medication tapering leading up to PAP. Further clinical research is needed to directly compare efficacy across medication statuses, in addition to evaluating psychedelic effects in individuals continuing antidepressants during PAP.

Objectif:: Comparer les changements dans les symptômes de dépression, d’anxiété et de suicidalité après une dose orale unique de 25 mg de psilocybine entre les participants atteints de dépression réfractaire sans aucun antidépresseur au moment de la sélection et les participants sevrés graduellement avant la psilocybine.

Méthodologie:: Les participants (n = 27) ont reçu au moins une dose de 25 mg de psilocybine en plus d’une psychothérapie dans le cadre d’une analyse exploratoire d’un essai clinique ouvert randomisé, contrôlé par liste d’attente. Le principal critère d’évaluation – changements dans les symptômes dépressifs – a été mesuré à l’aide de l’échelle Montgomery-Åsberg (MADRS). Les critères secondaires étaient les changements de sévérité des symptômes d’anxiété (échelle d’évaluation de l’anxiété généralisée – 7 items [GAD-7]), de pensées suicidaires (MADRS – item 10), des symptômes dépressifs auto-évalués (Quick Inventory for Depression Symptomatology [QIDS-SR]) et de l’intensité des expériences psychédéliques (Mystical Experience Questionnaire – 30 items [MEQ30]). Les patients ont été divisés en deux groupes pour l’analyse : ceux qui n’étaient pas médicamentés à la sélection initiale et ceux qui devaient arrêter graduellement les antidépresseurs pour être admissibles à l’essai. Une ANOVA mixte a été utilisée pour évaluer les paramètres cliniques entre le début de l’administration et deux mois plus tard.

Résultats:: Aucune différence significative n’a été observée entre les groupes (sevré de médicaments [n = 18] et non médicamenté à la sélection [n = 9]) concernant l’évolution des symptômes dépressifs évalués par le clinicien (p = 0,759), les symptômes dépressifs auto-évalués (p = 0,215), l’anxiété (p = 0,178) et la suicidalité (p = 0,882), les deux groupes affichant des améliorations cliniquement significatives selon tous les paramètres évalués. L’intensité des expériences psychédéliques était également similaire dans les deux groupes (p = 0,191).

Conclusion:: Les améliorations des symptômes de dépression et d’anxiété étaient comparables chez les patients ayant arrêté les antidépresseurs et les patients non médicamentés à la sélection. Ces résultats contrastent avec la littérature portant sur les effets du retrait graduel des médicaments jusqu’à la PAP et contribuent à la documentation croissante sur le sujet. Une recherche clinique plus poussée s’impose pour comparer directement l’efficacité selon le statut médicamenteux et évaluer les effets hallucinogènes chez les individus qui poursuivent le traitement antidépresseur durant la PAP.

Keywords: depressive disorders; mood disorders; psilocybin; psilocybin-assisted psychotherapy; treatment-resistant depression.

PubMed Disclaimer

Figures

Figure 1.
Figure 1.
Plot of mean (error bars are standard error) MADRS score from baseline to 2 months (week 8) post-psilocybin dosing between unmedicated at screening and medication discontinued groups. MADRS=Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale.
Figure 2.
Figure 2.
Plot comparing mean intensity (error bars are standard error) of psychedelic experience (MEQ) between medication discontinued and unmedicated at screening groups (p = 0.069). MEQ=Mystical Experience Questionnaire.
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References

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