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Review
. 2025 Sep;66(9):986-996.
doi: 10.1007/s00108-025-01926-0. Epub 2025 Jul 21.

[Cold agglutinin disease (CAD)]

[Article in German]
Alexander Röth  1 , Kersten Borchert  2 , Carla Dorn  3 , Moritz Kleemiß  4 , Sixten Körper  5   6 , Stephanie Mayer  7 , Philippe Schafhausen  8 , Karin G Schrenk  9 , Peter Bramlage  10 , Frauke Theis  11
Affiliations
Review

[Cold agglutinin disease (CAD)]

[Article in German]
Alexander Röth et al. Inn Med (Heidelb). 2025 Sep.

Abstract
in English, German

Background: Cold agglutinin disease (CAD) is a rare but clinically impressive disease with a high level of disease burden and a risk of severe thromboembolic complications.

Objective: This review article provides a concise, clinically oriented summary of the current knowledge on the disease and the treatment options.

Results: The diagnosis requires the detection of a chronic hemolysis with demonstration of C3d in a monospecific direct Coombs or antiglobulin test (DAT), the detection of cold agglutinins with a titer ≥ 1:64 at 4 °C and the exclusion of a malignant disease or relevant infection. Treatment options are so far the avoidance of low temperatures, adequate hydration in hemolytic crises, thrombosis prophylaxis as well as immunosuppressive treatment with rituximab and/or cytostatic agents. The only approved treatment is complement inhibition with sutimlimab. The hemolysis responds to inhibition of the classical complement pathway with the anti-C1s antibody sutimlimab within a few days with a decrease of hemolysis parameters and an improvement of fatigue. The treatment requires a comprehensive vaccination against capsulated bacteria and if necessary, a bridging antibiotic prophylaxis until this has been achieved. Supplementary treatment, such as administration of folic acid, vitamin B12 and iron in cases of deficiency or also a combination with other treatment strategies should be considered when necessary. Data on the use of sutimlimab in secondary cold agglutinin syndrome (CAS) are not yet available.

Conclusion: Knowledge of the specific clinical and laboratory hallmark changes of CAD with the early initiation of specific and targeted therapy or also referral to specialized centers has significantly improved the prognosis of the disease in recent years and reduced the suffering of patients.

Zusammenfassung: HINTERGRUND: Die Kälteagglutininerkrankung („cold agglutinin disease“ [CAD]) ist eine seltene, aber klinisch eindrucksvolle Erkrankung mit hohem Leidensdruck und einem Risiko für schwerwiegende thromboembolische Komplikationen. ZIEL: Der vorliegende Übersichtsbeitrag soll eine prägnante, klinisch orientierte Zusammenfassung des aktuellen Kenntnisstands zur Erkrankung und zu den Therapieoptionen bieten.

Ergebnisse: Die Diagnose erfordert den Nachweis einer chronischen Hämolyse, die Detektion von C3d im monospezifischen direkten Coombs- bzw. Antiglobulintest (DAT), den Nachweis von Kälteagglutininen mit einem Titer ≥ 1:64 bei 4 °C und den Ausschluss einer malignen Erkrankung oder relevanten Infektion. Therapeutische Optionen waren bislang die Vermeidung von Kälte, eine adäquate Hydratation bei hämolytischen Krisen, eine Thromboseprophylaxe sowie eine immunsuppressive Therapie mit Rituximab und/oder Zytostatika. Die einzige zugelassene Therapie ist eine Komplementinhibition mit Sutimlimab. Die Hämolyse spricht auf eine Inhibition des klassischen Komplementwegs durch den Anti-C1s-Antikörper Sutimlimab innerhalb von wenigen Tagen mit einem Abfall der Hämolyseparameter und einer Verbesserung der Fatigue an. Die Therapie erfordert einen vollumfänglichen Impfschutz gegen bekapselte Bakterien und gegebenenfalls eine überbrückende antibiotische Prophylaxe, bis dieser erreicht ist. Eine supportive Therapie, beispielsweise die Gabe von Folsäure, Vitamin B12 und Eisen bei Mangel, oder auch eine Kombination mit weiteren Therapiestrategien sollte gegebenenfalls erwogen werden. Daten zum Einsatz von Sutimlimab beim sekundären Kälteagglutininsyndrom (CAS) liegen bislang nicht vor.

Schlussfolgerung: Die Kenntnis der spezifischen Klinik und der Laborveränderungen bei einer Kälteagglutininerkrankung mit der frühzeitigen Einleitung einer spezifischen und zielgerichteten Therapie oder aber auch mit der Überweisung an ein spezialisiertes Zentrum hat die Prognose der Erkrankung in den letzten Jahren deutlich verbessert und den Leidensdruck der Patienten reduziert.

Keywords: B‑lymphocytes; Cold agglutinin disease/prognosis; Complement system proteins; Coombs test; Sutimlimab.

PubMed Disclaimer

Conflict of interest statement

Einhaltung ethischer Richtlinien. Interessenkonflikt: A. Röth gibt an, Honorare für Beratungs- und Gutachtertätigkeit von Alexion, Amgen, Apellis, BioCryst, Bioverativ, Kira, Novartis, Recordati, Roche, Sanofi und Sobi erhalten zu haben. K. Borchert und P. Bramlage geben an, Beratungshonorare von Sanofi-Aventis erhalten zu haben. C. Dorn, M. Kleemiß, S. Körper, S. Mayer, P. Schafhausen, K.G. Schrenk und F. Theis geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Für diesen Beitrag wurden von den Autor/-innen keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.

Figures

Abb. 1
Abb. 1
Pathophysiologie der Kälteagglutininerkrankung. C1, C2, C3, … Komplementfaktor 1, 2, 3, …, IgM Immunglobulin M, MBL mannosebindendes Lektin. (Nach Röth [6])
Abb. 2
Abb. 2
Therapiealgorithmus für die CAD. Raute Gegebenenfalls Plasmaaustausch diskutieren. Paragrafenzeichen Allgemeine supportive Maßnahmen, beispielsweise Vermeidung kalter Temperaturen, frühzeitige antibiotische Therapie bakterieller Infektionen, Supplementierung mit Folsäure, gegebenenfalls Vitamin B12 und Eisen (sofern ein Mangel vorliegt). Asterisk Zugelassen zur Behandlung der CAD. Plus Kritische Hinterfragung der Diagnose. CAD „cold agglutinin disease“ (Kälteagglutininerkrankung). (Modifiziert nach [28, 29])
Abb. 3
Abb. 3
Symptome und Auswirkungen bei Kälteagglutininerkrankung (CAD-SIQ). CAD „cold agglutinin disease“ (Kälteagglutininerkrankung), CAD-SIQ Cold Agglutinin Disease Symptoms and Impact Questionnaire
Abb. 4
Abb. 4
Erfassung eines Erythropoetinmangels. EER „expected EPO result“ (erwarteter EPO-Spiegel), EPO Erythropoetin, Hkt Hämatokrit, MER „measured serum EPO“ (gemessener EPO-Spiegel im Serum). (Modifiziert nach [32])
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References

    1. Berentsen S, Beiske K, Tjonnfjord GE (2007) Primary chronic cold agglutinin disease: an update on pathogenesis, clinical features and therapy. Hematology 12(5):361–370 - PMC - PubMed
    1. Berentsen S, Randen U, Tjonnfjord GE (2015) Cold agglutinin-mediated autoimmune hemolytic anemia. Hematol Oncol Clin North Am 29(3):455–471 - PubMed
    1. Randen U et al (2014) Primary cold agglutinin-associated lymphoproliferative disease: a B-cell lymphoma of the bone marrow distinct from lymphoplasmacytic lymphoma. Haematologica 99(3):497–504 - PMC - PubMed
    1. Röth A, Dührsen U (2010) Cold agglutinin disease. Eur J Haematol 84(1):91 - PubMed
    1. Gertz MA (2007) Management of cold haemolytic syndrome. Br J Haematol 138(4):422–429 - PubMed

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