Neurofibromatosis Type 1 in Ecuador: genotype-phenotype correlations from a case series
- PMID: 41534036
- DOI: 10.5867/medwave.2026.01.3155
Neurofibromatosis Type 1 in Ecuador: genotype-phenotype correlations from a case series
Abstract
Introduction: Neurofibromatosis type 1 (NF1) is a multisystemic genetic disorder caused by pathogenic variants in the gene, characterized by variable clinical manifestations such as pigmentary abnormalities, neurofibromas, skeletal dysplasia, and tumor predisposition. However, genotype-phenotype correlations remain insufficiently explored, particularly in underrepresented populations.
Methods: Three unrelated Ecuadorian pediatric patients with a presumptive diagnosis of NF1 underwent detailed clinical evaluation, next-generation sequencing (NGS), using the TruSight Cancer panel, and ancestry analysis based on 46 ancestry-informative insertion-deletion (InDel) markers. Variants were classified according to ACMG/AMP guidelines using the Franklin and Variant Interpreter platforms, which incorporate in silico prediction tools to assess variant pathogenicity.
Results: Three distinct pathogenic variants were identified: one nonsense (p.Arg1534Ter) and two missense (p.Gln20His, p.Asp1644Asn). Clinical findings included early-onset orbital plexiform neurofibroma, multiple café-au-lait macules, axillary/inguinal freckling, radial bone dysplasia, cutaneous neurofibromas, and prepubertal gynecomastia. All patients exhibited predominantly Native American ancestry. analyses predicted a pathogenic classification of all variants. Early pigmentary signs, present in all cases, served as key diagnostic indicators.
Conclusions: This case series expands the mutational and phenotypic spectrum of NF1 in a pediatric Ecuadorian cohort. Findings underscore the diagnostic value of early pigmentary signs and highlight less commonly reported manifestations such as radial bone dysplasia and prepubertal gynecomastia. Integrating molecular diagnostics with early clinical evaluation may enable earlier and more precise diagnosis, guiding personalized management strategies. Further studies should investigate genotype-phenotype correlations and the influence of ancestry on NF1 expression.
Introducción: La neurofibromatosis tipo 1 es un trastorno genético multisistémico causado por variantes patogénicas en el gen , caracterizado por manifestaciones clínicas variables como alteraciones pigmentarias, neurofibromas, displasia esquelética y predisposición tumoral. Las correlaciones genotipo–fenotipo siguen estando insuficientemente exploradas, especialmente en poblaciones subrepresentadas.
Métodos: Tres pacientes pediátricos ecuatorianos no relacionados, con diagnóstico presuntivo de neurofibromatosis tipo 1, fueron sometidos a una evaluación clínica detallada, secuenciación masiva de nueva generación mediante el panel y análisis de ascendencia con 46 marcadores () informativos de ascendencia. Las variantes fueron clasificadas según las guías del y la, utilizando Franklin y Variant Interpreter. Se aplicaron herramientas de predicción in silico para evaluar la patogenicidad de las variantes.
Resultados: Se identificaron tres variantes patogénicas distintas en el gen : una (p.Arg1534Ter) y dos (p.Gln20His, p.Asp1644Asn). Las manifestaciones clínicas incluyeron neurofibroma plexiforme orbitario de inicio temprano, múltiples manchas café con leche, efélides axilares/inguinales, displasia radial, neurofibromas cutáneos y ginecomastia prepuberal. Todos los pacientes presentaron ascendencia predominantemente amerindia. Los análisis in silico respaldaron la clasificación patogénica de todas las variantes. En todos los casos, incluso en lactantes, se identificaron signos pigmentarios tempranos como indicadores diagnósticos clave.
Conclusiones: Esta serie de casos amplía el espectro mutacional y fenotípico de la neurofibromatosis tipo 1 en una cohorte pediátrica ecuatoriana. Los hallazgos resaltan el valor diagnóstico de los signos pigmentarios tempranos y ponen de relieve manifestaciones menos comunes como la displasia radial y la ginecomastia prepuberal. La integración del diagnóstico molecular con la evaluación clínica temprana puede permitir un diagnóstico más oportuno y preciso, orientando estrategias de manejo personalizadas. Futuros estudios deberían investigar las correlaciones genotipo–fenotipo y la influencia de la ascendencia en la expresión de la neurofibromatosis tipo 1.
Keywords: Ecuador; NF1; Neurofibromatosis type 1; genetics; genomics; healthcare; mutation.
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